靶向药物尼妥珠单抗用于Ⅳ期结直肠癌根治术后患者维持治疗的疗效及预后分析

艾 良 杨怀勇 刘晓玲

（1云南省肿瘤医院腹部外科 云南昆明 650100；2云南省肿瘤医院药剂科 云南昆明 650100；3昆明医科大学第一附属医院干疗科 云南昆明 650032）

结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，在世界肿瘤发病率中位居第3位，死亡率为第4位，在我国结直肠癌发病率呈现逐年快速上升的趋势，已位于癌症谱第3位［1］。有资料显示，全球每年有130～140万例新增患者，其治疗方法主要以手术切除为主、辅以化疗和放疗的综合治疗［2］。但多数患者就诊时已处于肿瘤进展期，预后效果差，因此放化疗治疗成为结直肠癌患者治疗的一个重要手段［3］。但化疗药物的长时间使用，使患者体内累积的毒性增多，导致化疗的持续应用受到了限制［4-6］。因此，经化疗得到最佳效果后，选择低毒、有效的药物维持治疗是近年来结直肠癌的研究热点。国外有研究报道［7-9］，选择尼妥珠单抗进行维持治疗，可以改善患者的疾病预后。鉴于此，本文旨在探讨靶向药物尼妥珠单抗用于Ⅳ期结直肠癌根治术后患者维持治疗的疗效以及对疾病预后的影响，以期为临床上化疗后结直肠患者的维持治疗方案提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月至2012年6月本院收治的66例Ⅳ期结直肠癌患者作为研究对象，将入选的患者分为两组，A组为同意接受单药尼妥珠单抗作为维持治疗的患者（n=34），B组为未接受维持治疗而停药随访观察的患者（n=32）。A组中男性 18例，女性 16例；年龄 43～73岁，平均（58.32±2.94）岁；体力状况评分：0～1分 20 例，2 分 14 例；腺癌31例，黏液腺癌3例。B组中男性17例，女性15例；年龄 40～72 岁，平均（56.86±4.32）岁；体力状况评分：0～1分16例，2分16例；腺癌28例，黏液腺癌4例。两组患者在性别、年龄、病理组织学分型及疾病分期等一般资料差异均无统计学意义 （均P＞0.05），具有可比性。本研究通过本院伦理委员会审核，所有患者在治疗前均知情并签署同意书。纳入标准：（1）病理诊断明确；（2）患者均未经任何类似药物治疗；（3）体力状况（performance status，PS）评分 0～2分，预计生存期＞3个月。排除标准：（1）妊娠期妇女；（2）曾使用阿帕替尼靶向药物治疗胃癌的患者；（3）合并精神障碍的患者。

1.2 治疗方法［10］所有患者给予（FOLFOX/FOLFIRI/XELOX/XELIRI）的标准方案进行一线化疗。在结直肠癌病灶化疗取得最大缩小率后，A组患者接受单药尼妥珠单抗（尼妥珠单抗：批准文号：S20100023，厂家：上海中信国健药业股份有限公司）的维持治疗，采用静脉注射的方式，按照5 mg/kg体重每2 w给药1次，治疗至不能耐受或进展；B组患者未接受维持治疗而停药随访观察。

1.3 观察指标 （1）比较两组患者疗效，分级为完全缓解（complete response，CR），部分缓解（panial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。 疗效评价标准［11］：①CR：结直肠癌病灶完全消失，且维持时间＞1个月；②PR：结直肠病灶体积缩小＞50%，且维持时间＞1个月；③SD：结直肠病灶缩小＜50%～增大＜25%；④PD：结直肠病灶增大＞25%或出现新的病灶。以（CR+PR）计算总体有效率，以（CR+PR+SD）计算疾病控制率（DCR）。（2）比较两组患者的3年无瘤生存率和5年总生存率［12］。（3）比较两组患者随访期间不良反应发生情况，不良反应包括肝功能异常、消化道反应、血液学毒性、血压升高、蛋白尿、手足综合征等［13］。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以（）表示，采用t检验进行组间比较；计数资料以［n（%）］表示，采用 χ2检验进行组间比较；采用Kaplan-Meier法进行3年无瘤生存率及5年总生存率的生存曲线分析，应用对数秩检验（log-rank test）计算生存曲线间的统计学差异。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

表1 两组实体肿瘤疗效比较［n（%）］

图1 两组无瘤生存率情况

图2 两组总生存率情况

表2 两组不良反应发生情况比较［n（%）］

2 结 果

2.1 比较两组实体肿瘤疗效 A组的总有效率高于B组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）；A组的疾病控制率高于B组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

2.2 比较两组生存情况 66例患者PFS为6.3～54.6个月， 中位 PFS为 34.2个月 （95%CI：27.4～41.0），A组3年无瘤生存率为61.00%，B组3年无瘤生存率为52.30%，与A组相比，B组患者的3年无瘤生存率显著降低（Log-rank P=0.032），见图1。66例患者OS为16.4~67.6个月，中位OS为46.3个月（95%CI：34.0～58.6），A 组 5年总生存率为 71.20%，B组5年总生存率为55.50%，与A组相比，B组患者的5年总生存率显著降低 （Log-rank P=0.049），见图2。

2.3 比较两组不良反应发生情况 主要不良反应包括肝功能异常、血液学毒性、血压升高、蛋白尿、手足综合征等，两组并发症总发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。 见表 2。

3 讨 论

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率，严重影响着人民的生活质量和生命健康。原方案持续化疗直至疾病进展是结直肠癌化疗的传统理念，化疗可以改善结直肠癌患者的疾病预后，但随着多种细胞毒性化疗药物的使用，患者体内累积的毒性增多，药物的累积毒性使化疗的持续应用受到了限制。目前对于结直肠癌患者化疗获益后的后续维持治疗方案，仍然存在争议。Tournigand等［14］研究报道结直肠癌患者经过FOLFOX化疗后，再采用单药尼妥珠单抗进行维持治疗，与持续原化疗方案FOLFOX进行维持治疗相比，采用单药尼妥珠单抗的患者的不良反应发生率明显降低，还可以延长PFS和OS，明显改善患者的生活质量。也有研究发现［15］，贝伐珠单抗进行“打打停停”的维持治疗方式，维持组的PFS和OS明显延长，用药安全性更好。

本文研究结果表明，采用靶向药物尼妥珠单抗维持治疗的A组患者总有效率高于不进行维持治疗的B组患者，采用靶向药物尼妥珠单抗维持治疗的A组患者的疾病控制率高于不进行维持治疗的B组患者，提示靶向药物尼妥珠单抗对Ⅳ期结直肠癌患者进行维持治疗的疗效显著。采用靶向药物尼妥珠单抗维持治疗的A组患者的3年无瘤生存率、5年总生存率均显著高于B组患者，提示靶向药物尼妥珠单抗对Ⅳ期结直肠癌患者进行维持治疗时更有助于改善患者疾病的预后。采用靶向药物尼妥珠单抗维持治疗的A组患者的总不良反应发生率与B组患者差异不显著，表明靶向药物尼妥珠单抗对Ⅳ期结直肠癌患者进行维持治疗时未增加不良反应发生率。

综上所述，靶向药物尼妥珠单抗用于Ⅳ期结直肠癌根治术后患者维持治疗的疗效较好，可提高3年无瘤生存率及5年总生存率，且未见增加不良反应发生率，但其确切疗效及安全性问题还需要更多大样本的临床研究、前瞻性研究来验证，值得进一步临床研究探讨。

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