前哨淋巴结活检术在早期宫颈癌治疗中的应用

杨涵琳 综述 陆安伟 黄 林 审校

(贵州医科大学临床医学院，贵阳 550004)

宫颈癌是生殖系统肿瘤中导致女性死亡的主要原因，同时也是全球第二大常见的女性恶性疾病[1]。我国每年新增宫颈癌病例约13.5万，由于宫颈癌筛查的普及，早期宫颈癌的发病率逐渐增加，并有年轻化趋势，宫颈癌的治疗方法也在规范化的基础上更加强调个体化、人性化及尽量减少创伤。因此，如何拟定手术范围，使用何种手术方式进行治疗，已成为早期宫颈癌临床治疗的热点问题。

淋巴转移是宫颈癌的主要转移途径，也是影响早期宫颈癌预后的独立因素[2]。根据2017年NCCN宫颈癌临床实践指南，除ⅠA1期无淋巴脉管浸润的患者建议仅行锥形切除外，ⅠA2～ⅡA2期宫颈癌均要求切除盆腔淋巴结。系统的盆腔淋巴结清扫术由于手术时间长、术中出血多等原因易引起术后出现淋巴水肿、淋巴囊肿[3]和肠梗阻等并发症[4]，早期宫颈癌发生盆腔淋巴结转移几率低[5]，应用前哨淋巴结(sentinel lymph nodes，SLN)活检术了解盆腔淋巴结受累情况，可使部分早期患者免于扩大的宫颈癌根治术。本文对宫颈癌SLN活检术的临床意义进行文献总结。

1 宫颈癌SLN活检术的识别及临床应用

SLN是淋巴结转移必经的第一站，用显影剂对SLN进行显像并活检，可对证实未存在SLN转移的部分早期病例进行范围较小的肿瘤根治术，以减少患者的术中及术后并发症。1977年Cabanas提出SLN概念，认为可切除SLN了解其受损状态以决定是否进行大范围淋巴结清扫。20世纪90年代，SLN活检术的应用使部分早期乳腺癌病人免于腋窝淋巴结清扫。1999年Dargent在腹腔镜监视下将蓝色染料注射于宫颈癌肿瘤周围，以指示SLN位置。近年来，SLN在宫颈癌领域的研究日渐增加，主要用于预测盆腔淋巴结转移情况，为制定治疗方案提供参考。

1.1 SLN的分布情况

目前，关于哪些是宫颈癌SLN尚存在不同意见。Ouldamer等[6]报道在宫颈癌患者中，83.7%的阳性SLN出现于髂外、闭孔或髂内动脉，6.6%出现于髂总动脉，4.31%出现于宫旁，2%出现于较低的腹主动脉旁，1.26%出现于骶前。Bats等[7]研究认为通过SLN活检术，60.5%阳性淋巴结出现于髂外动脉，19.6%出现于髂总动脉，10.8%出现于腹主动脉旁，6%出现于宫旁。李斌等[8]通过术前亚甲蓝宫颈局部注射示踪SLN，36.8%阳性淋巴结出现于闭孔，10.9%出现于髂内，22.3%出现于髂外，2.02%出现于髂总，27.9%出现于宫旁。Wuntakal等[9]通过术前使用单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)对SLN数量及罕见位置进行定位或术中使用γ针及蓝色染料进行SLN活检术的方法，发现最常见的SLN位于髂外(38.6%)，其次是闭孔(25.3%)和髂内(23.6%)，一小部分被确定在骶前(1.4%)和主动脉旁区(0.7%)。

1.2 宫颈癌SLN活检术的识别方法

1.2.1 蓝色染料法 蓝色染料法、联合技术、纳米炭、吲哚菁绿是目前较常用于识别宫颈癌SLN的方法，其中蓝色染料法由于价廉、操作较简便且安全有效被大多数临床医师所接受。Dargent等[10]使用蓝染法对35例早期宫颈癌进行SLN活检，结合术后病理结果，局部注射4 ml蓝色染料后阳性淋巴结识别率最高。Buda等[11]指出应摒弃注射显影剂于宫颈12点的蓝色染料法，这是为避免蓝染膀胱宫颈阴道间隙，导致膀胱剥离更加困难。常规的蓝染识别法是消毒铺敷后将4 ml亚甲蓝分别注射于宫颈3、9点，5～10 min后在腹腔镜或开腹直视下寻找蓝染淋巴结组织，切除并活检，进行研究或间接判断盆腔淋巴结转移情况。Acharya等[12]通过对30例ⅠA～ⅡA期早期宫颈癌进行宫颈局部美蓝注射，蓝染法的假阴性率及阴性预测值分别为14.3%和94.4%。Strnad等[13]研究158例ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌接受宫颈癌根治术，术后于肿瘤局部注射蓝色染料或放射性核素锝，结果显示对于宫颈间质浸润深度小于2/3的患者来说，若SLN阴性，肿瘤浸及宫旁组织的风险就很小；术中SLN冰冻结果提示阴性的患者，术后盆腔淋巴结的病理结果均为阴性。

1.2.2 联合技术 联合技术多采用99mTc联合蓝染法进行SLN活检，术前1天将99mTc缓慢注射于子宫颈的4个象限，手术当天按拟定方式进腹后将4 ml亚甲蓝分别注射于宫颈3、9点，在腹腔镜或开腹直视下使用γ技术探测仪对盆腔淋巴引流区域进行探测，同时观察蓝染的SLN，将核素阳性和(或)蓝染的淋巴结切除并活检。Wang等[14]对2000～2013年MEDLINE及EMBASE两大数据库中关于早期宫颈癌SLN活检进行统计分析，99mTc联合蓝染法SLN活检术灵敏度和检出率(至少发现1枚SLN的检测方法例数除以总检测方法例数)分别是0.88(95%CI：0.84～0.91)和0.97(95%CI：0.96～0.98)；99mTc SLN活检术灵敏度和检出率分别是0.87(95%CI：0.78～0.93)和0.90(95%CI：0.87～0.93)；蓝染SLN活检术灵敏度和检出率则分别是0.87(95%CI：0.79～0.93)和0.87(95%CI：0.84～0.90)。Bats等[7]对139例拟行宫颈癌根治术的ⅠA～ⅠB1期患者进行前瞻性研究，术前将99mTc标记的放射性胶体注射入局部宫颈间质，术中使用核素/专利蓝联合的方式寻找SLN，认为此方法可行且检出率高(87.8%)。

1.2.3 纳米炭 纳米炭为合成示踪剂，是一种安全无毒的化学制剂，其选择性进入淋巴管而不是毛细血管，具有高度的淋巴系统趋向性，已较为广泛应用于消化道、乳腺及甲状腺肿瘤的治疗中，用以定位SLN，判断肿瘤淋巴转移情况。近年来，其应用范围扩大至妇科肿瘤，识别方法与蓝染法类似，进腹前于宫颈3、6、9、12点分别注射0.5 ml纳米炭混悬注射液，在腹腔镜或开腹直视下观察，视黑染淋巴结为SLN，切除并送检。刘开江等[15]对21例拟行根治术的早期宫颈癌进行前瞻性研究，术前于宫颈局部注射纳米炭混悬注射液寻找SLN，结合术后病理，该显影剂的SLN检出率95.24%，灵敏度80%，准确性100%，阴性预测值100%。于春霞等[16]将100例ⅠA～ⅡA期宫颈癌分为2组进行SLN活检研究,实验组使用纳米炭混悬注射液，对照组使用亚甲蓝联合核素，结果显示实验组SLN检出率100%，假阴性率0%，对照组则分别为70%和30%。

1.2.4 吲哚菁绿 吲哚菁绿使用近红外光学成像原理对异常组织进行识别，是近来较为引人注目的一种示踪剂。将稀释的吲哚菁绿8～10 ml分别注射于宫颈3、9点后，使用荧光分析仪识别显影的SLN，切除并送检。使用吲哚菁绿对宫颈癌SLN进行识别，似乎较其他活检法更为准确。Buda等[17]对40例Ⅰ期子宫内膜癌及9例Ⅰ期宫颈癌进行SLN活检研究，术中经宫颈局部注射吲哚菁绿，结果显示吲哚菁绿的SLN检出率为100%(49/49)，其中双侧SLN检出率为86%(42/49)。他们认为吲哚菁绿进行SLN识别安全、操作简单且可重复性高，对患者的治疗能够起到积极的作用。在另一项研究中，Buda等[18]报道吲哚菁绿的SLN检出率高于亚甲蓝(100% vs. 84%，P=0.041)，且吲哚菁绿的双边定位检出率也较亚甲蓝高(88% vs. 50%，P=0.002)。Buda等[11]将99mTc联合蓝色染料、仅使用蓝色染料或吲哚菁绿行SLN活检进行对比，三者的SLN检出率分别为97%、89%、100%,吲哚菁绿的双边定位检出率为85%，远高于99mTc联合蓝色染料的58%(P=0.003)和仅使用蓝色染料的54%(P=0.001)。Buda等[19]报道相比于99mTc联合蓝色染料，吲哚菁绿的SLN检出率(100% vs. 96%)及双边定位检出率(98.5% vs. 76.3%，P<0.0001)更高。

1.3 宫颈癌SLN的临床应用

Selman等[20]对72篇文献数据进行统计学分析，SLN活检术用于宫颈癌预测淋巴结状态的灵敏度是91.4%，特异度是100%，诊断淋巴结转移的阳性似然比是40.8(95%CI：24.6～67.6)，阴性似然比是0.18(95%CI：0.14～0.24)。他们认为SLN活检术比正电子发射计算机断层活检(PET)、MRI和CT表现出更加优越的术前评估性能，SLN活检比现阶段常用的显影技术更加准确地定位原位宫颈癌患者的淋巴结状态。

早期宫颈癌盆腔转移率低，术前及术中可根据SLN显影结果，为制定个体化治疗方案提供重要参考，减少术后并发症，提高患者生活质量。Gortzak-Uzan等[21]将81例行SLN活检的ⅠA1～ⅠB1期宫颈癌列为研究组，将其与218例接受盆腔淋巴结清扫术(对照组)进行对比，结果显示SLN活检可发现直径在1～8 mm的阳性淋巴结，盆腔淋巴结转移的检出率为17%，全面的盆腔淋巴结清扫术仅为7%。他们认为在早期宫颈癌中，SLN活检术在发现盆腔淋巴结转移方面，较系统盆腔淋巴结清扫术有更高的敏感性。Niikura等[22]对35例ⅠA1～ⅡA1期宫颈癌进行回顾性研究，均行广泛性子宫切除术，而是否行盆腔淋巴结清扫术根据术中SLN活检术的结果决定，结果显示SLN活检术后出现下肢淋巴水肿的比例是8.7%，而系统的盆腔淋巴结清扫术后出现下肢淋巴水肿的比例则是42%；对仅行SLN活检的患者进行远期随访，均未发现盆腔淋巴结的转移和复发。他们认为SLN活检术对于发现是否存在盆腔淋巴结转移可能较常规盆腔淋巴结清扫术更有效，同时可减少下肢淋巴水肿的发生率。

2 宫颈癌宫旁淋巴结(parauterine lymph node，PLN)的识别及临床意义

2.1 PLN的解剖特点

早在1971年Plend等[23]在论述宫颈癌的淋巴引流途径时便提出，PLN为一些体积较小的淋巴结，经常位于子宫动脉跨越输尿管处，他们认为由于解剖位置与肿瘤原发病灶相邻，PLN可能是宫颈癌淋巴转移的第一站。王云祥等[24]借鉴1980年《中国人体解剖学名词》，认为仅子宫颈旁的淋巴结称为PLN，其位于子宫动脉与输尿管交叉处附近的韧带内，所以也常称为输尿管淋巴结或子宫颈淋巴结,多在输尿管外侧，并覆盖子宫动脉,多为细长或圆形的小结。李斌等[9]用蓝染法进行宫颈癌PLN研究，结果显示60%的PLN沿子宫动脉走行分布，其余多集中于主韧带内，膀胱宫颈韧带及宫骶韧带也有少数PLN分布。

王云祥等[24]提出PLN大小、形状及个数很不恒定，平均0～1个，出现率约35%。Sun等[25]通过对128例接受手术治疗的ⅠB～ⅡA期宫颈癌进行研究，相比于其他部位的盆腔淋巴结，深部闭孔淋巴结及PLN较不易被检测，且更常见于单侧。

2.2 宫颈癌PLN的SLN检出率及意义

不同试剂进行的SLN活检技术，PLN检出率有所不同(表1)。李斌等[8]对60例拟行宫颈癌根治术的ⅠB～ⅡA期进行前瞻性研究，术前于宫颈间质注射亚甲蓝，术中根据蓝染部位确定SLN位置。247枚阳性SLN中69枚位于宫旁组织，检出率为27.9%。Acharya等[12]对30例ⅠA～ⅠB2期早期宫颈癌进行蓝色染料宫颈局部注射后SLN活检，结果显示阳性SLN 60枚，其中宫旁淋巴结6枚，检出率为10%。Wydra等[26]仅使用99mTc胶体进行SLN活检，100例ⅠB1～ⅡA期宫颈癌检出阳性SLN 150枚，其中宫旁淋巴结16枚，检出率为10.7%。Strnad等[13]通过局部联合注射专利蓝和99mTc胶体，在158例 ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌中检出阳性SLN 478枚，其中PLN 20枚，PLN的SLN检出率为4.2%。

表1 宫旁淋巴结的SLN检出率

SLN：前哨淋巴结；PLN：宫旁淋巴结

宫旁组织作为广泛性子宫切除术的常规切除部位，术中常随着子宫标本一并切下，不易引起临床医师的重视；PLN由于特殊的解剖位置、体积小、数量不确定等特点，导致其SLN检出率不高。但PLN作为宫颈癌淋巴转移的第一站，其重要性不言而喻，利用恰当的SLN活检术对PLN进行显影，评估其转移情况，可间接、客观地了解宫旁组织是否遭受肿瘤细胞侵犯。由于核素在靠近宫颈的位置放射性很高，可能影响研究结果，故建议宫旁位置仅使用蓝染法对SLN进行标记[13]。

2.3 宫颈癌识别PLN的临床意义

早期宫颈癌宫旁转移率低，宫旁组织切除术作为广泛性子宫切除术的难点，术后也易引起膀胱、输尿管、直肠、大血管及神经损伤。大量学者对低危的早期宫颈癌患者进行研究，试图找到个性化治疗方式提高患者的生存质量。Al-Kalbani等[5]对74例ⅠA1～ⅠB1期肿瘤直径≤2 cm的宫颈腺癌调查研究的结果表明，36例行宫旁切除术均无宫旁淋巴结转移，45例行盆腔淋巴结清扫术亦无淋巴结转移，术后对患者平均随访35个月，均未发现肿瘤复发或淋巴结转移。他们认为直径≤2 cm的癌灶不仅发生宫旁浸润及淋巴结转移的风险极低，且复发率低，建议直径较小的早期宫颈腺癌可仅行次根治性手术。Klat等[27]研究显示肿瘤直径<20 mm、SLN阴性的早期宫颈癌患者，不论组织学亚型和肿瘤分级如何，是否存在淋巴脉管浸润均无宫旁转移，此类低风险患者是否行宫旁组织切除术值得商榷。Vranes等[28]对223例ⅠA2～ⅠB1期肿瘤直径≤2 cm宫颈癌进行回顾性研究，其中3.6%发生宫旁浸润，在没有盆腔淋巴结转移的211例中，均未见PLN转移,他们认为宫旁是否受累与宫颈间质浸润深度、淋巴脉管浸润、肿瘤大小及盆腔淋巴结转移高度相关。对于肿瘤直径≤2 cm，无淋巴脉管浸润，宫颈间质浸润深度≤1/3的患者来说，宫旁浸润的几率为0.45%，即使对于低危患者，仍需要告知采用范围较小的根治术进行治疗，存在疾病复发的风险。

3 小结

在早期宫颈癌的治疗中，应用SLN活检术对盆腔淋巴结状态进行评估，作用确切，利用不同的显影剂和方法进行SLN活检，灵敏度和特异度各不相同。对于哪些是宫颈癌SLN目前尚存在不同意见，宫旁淋巴结作为宫颈癌淋巴转移的第一站，由于位置、数量及大小的特殊性，导致其SLN检出率并不高。应用恰当的示踪剂进行SLN活检，可以提高宫旁淋巴结检出率，但是否视宫旁淋巴结为宫颈癌SLN仍有待大量的临床试验进一步证实。

1 Jemal A, Simard EP, Dorell C, et al. Annual Report to the Nation on the Status of Cancer,1975-2009,featuring the burden and trends in human papilloma virus (HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels. J Natl Cancer Inst,2013,105(3):175-201.

2 Twu NF, Ou YC, Liao CI,et al. Prognostic factors and adjuvant therapy on survival in early-stage cervical adenocarcinoma/adenosquamous carcinoma after primary radical surgery: A Taiwanese Gynecologic Oncology Group (TGOG) study. Surg Oncol,2016,25(3):229-235.

3 吴 科,李雨聪,唐 郢.腹腔镜根治性子宫切除联合盆腔淋巴清扫术后是否放置引流对盆腔淋巴囊肿的影响.中国微创外科杂志,2016,16(12):1089-1095.

4 Arimoto T, Kawana K, Adachi K, et al. Minimization of curative surgery for treatment of early cervical cancer: a review. Jpn J Clin Oncol,2015,45(7):611-616.

5 Al-Kalbani M, McVeigh G, Nagar H, et al. Do FIGO stage ⅠA and small(≤2 cm)ⅠB1 cervical adenocarcinomas have a good prognosis and warrant less radical surgery? Int J Gynecol Cancer,2012,22(2):291-295.

6 Ouldamer L, Marret H, Acker O, et al. Unusual localizations of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer: a review. Surg Oncol,2012,21(3):153-157.

7 Bats AS, Frati A, Froissart M, et al. Feasibility and performance of lymphoscintigraphy in sentinel lymph node biopsy for early cervical cancer: results of the prospective multicenter SENTICOL study. Ann Nucl Med,2015,29(1):63-70.

8 李 斌,吴令英,李晓光,等.早期子宫颈癌宫旁淋巴结的识别及其临床意义.中华妇产科杂志,2006,41(9):608-611.

9 Wuntakal R, Papadopoulos AJ, Montalto SA, et al. Location of sentinel lymph node in cervical carcinoma and factors associated with unilateral detection. Int J Gynecol Cancer,2015,25(9):1663-1668.

10 Dargent D, Martin X, Mathevet P. Laparoscopic assessment of the sentinel lymph node in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol,2000,79(3):411-415.

11 Buda A, Crivellaro C, Elisei F, et al. Impact of indocyanine green for sentinel lymph node mapping in early stage endometrial and cervical cancer: comparison with conventional radiotracer99mTc and/or blue dye. Ann Surg Oncol,2016,23(7):2183-2191.

12 Acharya BC, Jihong L. Sentinel lymph node detection in patients with early cervical cancer. JNMA J Nepal Med Assoc,2009,48(176):287-291.

13 Strnad P, Robova H, Skapa P, et al. A prospective study of sentinel lymph node status and parametrial involvement in patients with small tumour volume cervical cancer. Gynecol Oncol,2008,109(2):280-284.

14 Wang XJ, Fang F, Li YF. Sentinel-lymph-node procedures in early stage cervical cancer:a systematic review and meta-analysis. Med Oncol,2015,32(1):385.

15 刘开江,吕欣炜,刘 青,等.纳米炭在腹腔镜下宫颈癌前哨淋巴结检测中的应用.中国医学科学院学报,2013,35(2):150-154.

16 于春霞,陶 玲,周 琦,等.纳米炭混悬注射液在宫颈癌手术治疗过程中示踪前哨淋巴结的临床应用.中国妇幼保健,2014,29(33):5507-5509.

17 Buda A, Bussi B, Di Martino G, et al. Sentinel lymph node mapping with near-infrared fluorescent imaging using indocyanine green: a new tool for laparoscopic platform in patients with endometrial and cervical cancer. J Minim Invasive Gynecol,2016, 23(2):265-269.

18 Buda A, Di Martino G,Vecchione F, et al. Optimizing strategies for sentinel lymph node mapping in early-stage cervical and endometrial cancer: comparison of real-time fluorescence with indocyanine green and methylene blue. Int J Gynecol Cancer,2015,25(8):1513-1518.

19 Buda A, Papadia A, Zapardiel I, et al. From conventional radiotracer Tc-99(m) with blue dye to indocyanine green fluorescence: a comparison of methods towards optimization of sentinel lymph node mapping in early stage cervical cancer for a laparoscopic approach. Ann Surg Oncol,2016,23(9):2959-2965.

20 Selman TJ, Mann C, Zamora J, et al. Diagnostic accuracy of tests for lymph node status in primary cervical cancer: a systematic review and meta-analysis. CMAJ,2008,178(7):855-862.

21 Gortzak-Uzan L, Jimenez W, Nofcch-Mores S, et al. Sentinel lymph node biopsy vs.Pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer: is it time to change the gold standard? Gynecol Oncol,2010,116(1):28-32.

22 Niikura H, Okamoto S, Otsuki T, et al. Prospective study of sentinel lymph node biopsy without further pelvic lymphadenectomy in patients with sentinel lymph node-negative cervical cancer.Int J Gynecol Cancer,2012,22(7):1244-1250.

23 Plentl AA, Friedman EA. Lymphatic system of the female genitalia. The morphologic basis of oncologic diagnosis and therapy. Major Probl Obstet Gynecol,1971,2:1-223.

24 王云祥,吕玉峰,主编.妇科肿瘤淋巴系统解剖与临床.第2版.北京:人民卫生出版社,2014.89.

25 Sun F, Wang XJ, Ma ZB, et al. Pattern of distribution and metastasis of deep obturator and parametrial lymph nodes in early stage cervical cancer patients. Eur J Gynaecol Oncol,2016,37(3):332-337.

26 Wydra D, Sawicki S, Wojtylak S, et al. Sentinel node identification in cervical cancer patients undergoing transperitoneal radical hysterectomy: a study of 100 cases. Int J Gynecol Cancer,2006,16(2):649-654.

27 Klat J, Sevcik L, Simetka O, et al. What is the risk for parametrial involvement in women with early-stage cervical cancer with tumour<20 mm and with negative sentinel lymph nodes? Aust N Z J Obstet Gynaecol,2012,52(6):540-544.

28 Vranes B,Milenkovic S,Radojevic M,et al. Risk of parametrial spread in small stage Ⅰ cervical carcinoma: pathology review of 223 cases with a tumor diameter of 20 mm or less. Int J Gynecol Cancer,2016,2(26):416-421.