子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗网络Meta分析

2018-03-07张雯杜昊俎丽

中国医药导报 2018年3期

张雯+杜昊+俎丽

[摘要] 目的系统评价子宫内膜异位症腹腔镜术后不同治疗方法的临床疗效。方法检索PubMed、CNKI、CBM、维普和万方数据库，搜集2007～2017年近十年来有关子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗的随机对照试验（RCT）。对纳入符合标准的RCT并进行质量评价，提取数据后使用Stata 14.0和RevMan 5.3軟件对腹腔镜术后治疗的临床效果进行Meta分析，并按治疗的有效率、复发率以及妊娠率分别进行网络Meta排序。结果总共纳入13篇RCT，包括1263例子宫内膜异位症患者。中西结合疗法在子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗中的有效率高于单纯中药疗法以及西药疗法，差异均有统计学意义（P < 0.05）。单纯西药和中药疗法治疗的有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。按治疗的有效率、复发率以及妊娠率优劣排序均为中西结合、中药、西药、安慰剂。结论子宫内膜异位症患者腹腔镜术后应用中西结合疗法的临床疗效最为突出，可以有效提高子宫内膜异位症的治疗效果，降低复发率和不孕率。但本研究在纳入研究时可能存在一定的选择性偏倚，还需要更多高质量的RCT提供更准确的依据。

[关键词] 子宫内膜异位症；术后治疗；网络Meta分析

[中图分类号] R711.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-097-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of different treatment methods for endometriosis after laparoscopic surgery. Methods RCTs about endometriosis after laparoscopic surgery from 2007 to 2017 nearly ten years were searched in the database of PubMed， CNKI， CBM， VIP and Wanfang. Eligible RCTs were included and the quality of RCTs were evaluated. The data were extracted and the clinical efficacy of after laparoscopic surgery was Meta analyzed by Stata 14.0 and RevMan 5.3 software. And according to the effective rate of treatment， recurrence rate and pregnancy rate， the network Meta sequencing was ranked. Results A total of 13 RCTs were included in， including 1263 patients with endometriosis. The effective rate of laparoscopy combined with Chinese and Western medicine was higher than that of traditional Chinese medicine therapy and Western medicine therapy， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the effective rate between simple western medicine and traditional Chinese medicine （P > 0.05）. According to the treatment efficiency， recurrence rate and pregnancy rate ranking order was the combination of Chinese and western， traditional Chinese medicine， western medicine and placebo. Conclusion The clinical curative effect of combined therapy of Chinese and Western in patients with endometriosis after the uterus is most prominent， can effectively improve the treatment efficiency of patients with endometriosis， reduce the recurrence rate and infertility rate. But there may be some selective bias to be included in the study， also need to provide more accurate basis to more high quality RCT.

[Key words] Endometriosis； Laparoscopy； Network Meta-analysis

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMS）是一种育龄女性中常见的激素依赖性疾病。它可以通过多种途径对患者生育产生不良影响，与不孕症的发生密切相关[1]。子宫内膜异位症的发病机制尚不明确，在临床实践中具有难治愈、易复发的特征。随着微创技术的快速发展，腹腔镜手术已成为诊断和治疗子宫内膜异位症的主要手段[2]，但其术后的进一步辅助治疗却存在争议。国内研究发现，以激素为主的西医治疗尚不能改变其高复发率和低受孕率的结局[3]，而在子宫内膜异位症术后治疗中采用中西结合治疗比单独使用西药具有更好的疗效。目前在国内已有不少关于该主题的临床对照试验报道[4]，但它们的试验设计和数据结果各不相同。为了综合评估这些证据，对行腹腔镜手术的子宫内膜异位症患者各种术后不同治疗方法进行疗效评估，本研究进行了网络荟萃分析（network Meta-analysis，NMA），现报道如下：endprint

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、CNKI、CBM、维普和万方数据库，搜集2007～2017年近十年来有关子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。此外，手动搜索纳入研究的参考文献，以补充可能遗漏的相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括：“子宫内膜异位症”“腹腔镜术后”“中医”“西医”“中西结合疗法”；英文检索词包括“endometriosis”“laparoscopy”“Chinese traditional medicine”“Combination therapy of Chinese and Western Medicine”。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①已公开发表的关于子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗的RCT；②主要干预措施包含西药疗法、中药疗法、中西结合疗法及安慰剂疗法；③有较公认的诊断标准以及疗效判定标准。

1.2.2 排除标准 ①会议论文；②重复发表；③无诊断标准和疗效评价标准的试验；④不能获得有效人数的研究；⑤研究数据错误的研究；⑥非临床随机对照试验

1.3 文献检索与数据提取

由2位研究者分别独立进行文献的检索与数据提取工作。资料提取内容包括：①纳入研究的第一作者和发表年份等；②研究对象的流行病学特征；③治疗措施；④试验结果包括有效率、复发率及有效妊娠率。

1.4 方法学质量评估

采用Jadad量表对纳入的试验质量进行评估[6]，包括是否随机及方法是否正确、是否采用单盲/双盲法评价以及是否具体报告了研究对象的脱落情况等条目，分值1～5分，其中4～5分为高质量的研究，其余为低质量研究。

1.5 统计学方法

使用Stata 14.0和 RevMan 5.3软件进行统计学分析。计数资料采用风险比（RR）为效应指标，各效应量均给出其估计值和 95%置信区间。研究结果间的异质性采用χ2检验进行检验（检验水平α=0.1），采用I2来进一步评估研究间异质性。如不存在明显异质性，采用固定效应模型；若存在明显异质性，则应进一步分析来源，并使用随机效应模型，检验水平为α=0.05。采用漏斗图评估研究是否存在发表偏倚。采用比值比比率（ratio of two odds ratios，RoR）来评价直接比较和间接比较的一致性，结果接近1视为一致性较好，否则认为研究存在明显不一致性。网络 Meta 分析采用频率学方法，生成累积排序概率图，以累积排序概率图下面积（Surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）预测各治疗措施疗效排序，范圍包含0%～100%，面积越大其为最佳疗法的可能性越大。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献34篇，经逐层筛选后，最终纳入13项研究，均为中文文献。见图1。

2.2 纳入研究的质量评估以及基本特征

本研究纳入13个RCT，Jadad评分均≥3分，均为描述随机分组，均没有使用盲法。13个RCT共计1263例子宫内膜异位症患者。研究涉及干预措施有中药、西药、中西结合、安慰剂共4种，其中7项研究报道了中药疗法、10项研究报道了西药、5项研究报道了中西结合、3项研究使用了安慰剂。4种治疗措施中两臂试验12个，三臂试验1个。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 证据网络

纳入13项研究共形成12个双臂试验，图2显示4种治疗措施之间的证据网络图。两个圆点间连线代表两种干预措施之间有直接比较的临床试验，无连线则代表无直接比较的临床试验，但可采用频率学家法进行间接比较。线的粗细明白其对应的两黑点所代表的治疗方法的对照试验个数，圆点直径大小则代表使用该治疗方法的样本量总数。

2.4 一致性检测

4种治疗措施共形成2个闭环。一致性检测结果显示两个环的比值比比率RoR均接近1（P < 0.05），提示各闭环一致性良好。见图3。

2.5 发表偏倚

对纳入的13项研究涉及的12个干预措比较-校正漏斗图，结果显示漏斗对称，都分布在预期的虚线区域内提示不存在明显的发表偏倚（P < 0.05）。见图4。

2.6 临床疗效分析结果

临床疗效分析结果[7-19]显示：中西结合疗法对子宫内膜异位症腹腔镜术后治疗有效率高于单纯中药疗法以及西药疗法，差异均有统计学意义[相对于中药疗法logRR=2.40，95%CI=（1.23，4.66），P < 0.01；相对于西药疗法logRR=4.12，95%CI=（2.25，7.53），P < 0.01]。单纯西药和中药疗法治疗的有效率比较，差异无统计学意义[logRR=0.58，95%CI=（0.38，0.90），P > 0.05]。中药、西药、中西药结合三种疗法的效果均显著高于安慰剂，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见图5。

2.7 网络Meta排序

对于治疗有效率，其优劣排序及对应的SUCRA分别为中西结合（99.9%）、中药（66.6%）、西药（33.4%）、安慰剂（0.2%）；对于治疗复发率，其排序为中西药结合（83.8%）、中药（82.0%）、西药（15.3%）、安慰剂（18.8）（图5）；对于妊娠率，其排序为中西药结合（91.0%）、中药（62.0%）、西药（41.5）、安慰剂（5.6）（图6）。

3 讨论

子宫内膜异位症具有很高的复发性，而且易引发不孕，这目前仍是临床治疗的难点和热点课题。腹腔镜手术虽然是治疗子宫内膜异位症的首选方法，但术后患者的受孕率与输卵管的通畅程度和用药紧密相关。诺雷德属于促黄体生成素释放激素的类似物，可缓解痛经，减轻子宫内膜损伤，是临床治疗子宫内膜异位症的术后常用药物。但是，患者在使用后可能引起围绝经期综合征如阴道干涩、盗汗等症状[20]，而且最终也无法改变子宫内膜异位症高复发率和低受孕率的结局。虽然随着医学的发展，个体化治疗日趋成熟，但目前对于本病的应用仍然存在治疗上的普适性。在这样的背景下，我国学者提出中西结合治疗可能可以改变以上的局面[21]。据中医理论，子宫内膜异位症不孕症属月经不调、痛经、癥瘕、不孕等范畴，其主要发病机制是“瘀血内停”，因此治疗应以活血化瘀、消癥散结为主[22]。补肾类中药具有类性激素样效应，可以调理性腺轴的生理功能，促进卵泡发育成熟，增加血流量，改善微循环，进而提高排卵率[23]。为证明中医治疗的疗效，多名学者报道了相关的 RCT。为了将这些 RCT 数据进行综合分析，本研究采用了网络Meta分析的方法。endprint

网络Meta分析又称多干预因素Meta分析（multiple-treatments Meta-analysis，MTM），是一种对治疗措施的有效性或安全性进行评价，并通过随机临床对照试验所形成的网络关系图进行证据合成的统计学分析方法。相对于传统Meta分析仅能对2种干预措施进行比较，网络Meta分析最大优点在于其可以同时比较多种治疗方法，并对临床终点的优劣进行概率排序[24]。在本研究中，证据网络图很好地展示了子宫内膜异位症患者术后进行各种治疗的临床试验证据分布。它直观地显示出各疗法间的直接和间接比较研究个数以及使用该疗法的样本量大小。通常来说研究数量越多、样本量越大、证据结果越可靠。一致性检测结果显示两个环的RoR均接近1（P < 0.05），提示各闭环一致性良好，分析结果可信度高。研究还呈现对称的漏斗分布，提示不存在明显的发表偏倚。Meta分析结果提示，中西结合治疗效果优于单独使用西药或中药，差异均有统计学意义（P < 0.05），而单纯应用中药和西药疗法治疗的有效率差异无统计意义（P > 0.05）。而对治疗有效率、复发率、妊娠率进行评估后，疗法的优劣排序都是中西结合、中药、西药和安慰剂，分析结果表明对于子宫内膜异位症患者行腹腔镜手术后采用中药结合传统西药治疗的疗效最优，能够有效改善子宫内膜异位症患者高复发率和低受孕率的结局。因此在临床实践中在应用诺雷德等激素类药物的基础上可以考虑加用中药进行辨证施治，改善盆腔淤血和局部微循环，调节患者的卵巢功能，提高受孕率[25-25]。

综上所述，子宫内膜异位症患者腹腔镜术后应用中西结合疗法的临床疗效最为突出，可以有效提高子宫内膜异位症的治疗有效率、降低复发率和不孕率。本次研究中纳入研究时可能存在一定的选择性偏倚，还需要更多高质量的随机对照试验提供更准确的依据。

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