不同分型狼疮性肾炎的潜在临床预测指标*

冯韵霖 牟俊杰 张萍 邹玉蓉 王莉(四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科, 四川 成都 610072)

系统性红斑狼疮(SLE)是常见的自身免疫性疾病[1], 患者以女性为多[2-4], 肾脏受累比率高达40%～45%[5]。狼疮性肾炎(LN)经过肾脏病理确诊, 主要根据肾小球免疫复合物沉积的部位及形态学特征分为不同类型[6]。不同分型的治疗方案各不相同, 临床转归也有很大差异[7]。

SLE的诊断标准明确[8], 临床化验方法已广泛普及, 因此大部分SLE能得到正确诊断。但较多基层单位囿于医疗资源和人才限制, 尚未开展肾组织活检, 导致狼疮性肾炎的诊断和分型被延迟或误诊, 不利于患者得到及时、规范的治疗。既往也有少数关于自身免疫抗体在狼疮性肾炎中临床意义的研究[9-11], 但未将自身抗体与狼疮性肾炎相关临床指标相结合(如尿液、血液化验结果等)。本研究旨在回顾不同分型LN患者的临床表现与相关化验结果, 寻找与LN分型有关的特征性指标, 在肾穿刺活检之前预测LN的可能分型。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2006年1月1日～2017年1月1日期间在我院行肾组织穿刺活检并经病理结果证实为狼疮性肾炎的患者243例, 其中女性206名(84.8%), 男性36名(15.2%), 平均年龄(32.6±11.1)岁。病理结果依据2003 年国际肾脏学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)对狼疮性肾炎分型的修订标准[7]分为I型、II型、III型、IV型、V型、III+V型、IV+V型、VI型、V+VI型及新月体型。

1.2 方法 回顾性分析狼疮性肾炎患者的临床资料与病理结果 项目与标准 于我院肾脏病理数据库提取的临床资料, 包括活检时年龄、性别、皮疹或浮肿等临床表现；肾脏病家族史(阳性/阴性)；活检前的血压, 以平均动脉压(MAP)表示, MAP=(收缩压+2X舒张压)/3[13]；血液学指标: 血色素(HGB)、血小板(PLT)、肌酐(Cr)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)； 24小时尿蛋白定量(为肾活检前2～3次化验的平均值)；自身免疫相关抗体指标: ANA滴度, 抗ENA抗体谱、补体C3(C3)、补体C4(C4)、免疫球蛋白(IgA、IgE、IgG、IgM)。其中, ANA滴度分为3组: ①阴性组: 滴度1: 100及以下。②弱阳性组: 滴度1: 100至1: 1000。③阳性组: 滴度高于1: 1000。抗ENA抗体谱包括抗Sm抗体、抗SSB抗体、抗SSB抗体、抗Ro52抗体、抗dsDNA抗体、抗RNP抗体、抗组蛋白抗体、抗着丝点抗体, 其结果均以阳性/阴性表示。但若同期ANA滴度为阴性, 则视为阴性。

2 结果

2.1 人口统计学数据 该组无VI型狼疮性肾炎, 因此共9型。不同分型在性别组成、临床表现及家族史方面无差异(P>0.05)。III+V型的活检时年龄显著高于III型和IV型(P值分别为0.032和0.008), 见表1。

2.2 检验指标比较 各组间24小时尿蛋白定量、MAP和白蛋白的差异有统计学意义(P<0.05)；尿蛋白最多的前三位分型依次为V+VI型、新月体型和IV型；新月体型贫血最严重；ALB水平最高前三位分别为新月体型、II型、III型；新月体型的Cr水平最高, V型Cr水平最低。其他临床化验指标、自身免疫相关抗体指标均无总体或两组间差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

2.3 相关性分析 分析表明尿蛋白定量与IV型呈正相关(r=0.297,P=0.000)。MAP与V型呈正相关(r=0.156,P=0.020)；贫血与IV型呈负相关(r=-0.194,P=0.004)；Cr与新月体型与IV型呈正相关(r值分别为0.351和0.160,P值分别为0.000和0.017), 尤其与新月体型关系密切；ALB水平与III型呈正相关性(r=0.226,P=0.001)；IV型与抗dsDNA阳性、抗SSB抗体阳性呈正相关(r=0.179和r=0.221,P=0.023和P=0.004), 与抗Ro52阳性呈负相关(r=-0.180,P=0.021)；抗Sm抗体阳性与IV+V型和III+V型呈正相关(r=0.182和0.188；P=0.021和0.017)。

表1 各分型人口统计学指标Table 1 Demographic data of different types of LN

注: 与Ⅲ、Ⅴ型比较, ①P<0.05

表2 各分型的部分临床化验指标Table 2 Partial clinical investigations of different types of LN

注: 相比其他各型, ①P<0.05

2.4 危险因素分析 二元Logistic回归显示大量蛋白尿为III型与IV+V型的危险因素；低蛋白血症为III+V型和IV+V型的危险因素；贫血为III+V型的危险因素；肌酐升高与MAP升高均为V型的危险因素, 多元Logistic回归显示大量蛋白尿和低蛋白血症分别为IV+V型与III+V型的独立危险因素, 见表3、4。

表3 各分型危险因素的二元Logistic回归分析Table 3 Binary Logistic regression of related factors for different types

表4 各分型危险因素的多元Logistic回归分析Table 4 Multiple Logistic regression of independent risk factors for different types

3 讨论

SLE新月体型Cr显著高于其他各型, 贫血也最严重。相关性分析显示大量蛋白尿、高血压、贫血和Cr升高分别与IV型、V型、IV型和新月体型关系密切, 抗dsDNA抗体阳性、抗SSB抗体阳性和抗Sm抗体阳性分别与IV型、IV型和IV+V型/III+V型关系密切。多元Logistic回归显示表明大量蛋白尿和低蛋白血症分别为IV+V型与III+V型的独立危险因素。

尿蛋白严重程度与足细胞损伤的严重程度有关[14], 足细胞病变越严重, 尿蛋白越多[15]。本研究中, 尿蛋白程度最严重的前3种分型均为肾小球广泛严重受累的类型, 结果与既往研究相符[16]。I、II、III型小球病变严重程度相对局限和轻微, 因此，尿蛋白定量水平最低, 也与这些分型LN的病理特征相符[17]。尿蛋白水平高低对预测LN分型有较重要的参考价值。但Logistic回归分析表明大量蛋白尿是IV+V型的独立危险因素, 其原因可能与各分型样本量有关。

尿蛋白量与低蛋白血症严重水平密切相关。低蛋白血症为III+V型独立危险因素, 与该型肾小球广泛受累、尿蛋白程度严重相符。因此低蛋白血症对于III+V型有一定预测价值。

新月体型的血Cr水平显著升高, 相关性分析及多元回归分析均提示Cr升高与新月体型关系密切, 因此认为Cr水平显著升高时对预测新月体型有重要参考价值。新月体型狼疮性肾炎的肾小球破坏严重, 无论急性期或慢性期新月体均如此[18], 与本研究中血Cr水平最高结果相符。此外, 新月体型与HGB呈正相关, 推测其原因可能在于: ①新月体型可能合并更严重SLE全身表现, 血液系统受累更明显[19]。②肾小球的大面积破坏, 导致促红细胞生成素合成减少, 引起肾性贫血, 该作用可能在慢性新月体中更明显[20]。血清ALB下降不明显, 应考虑III型可能, 这一点与尿蛋白定量为III型的负相关因素是一致的, 与III型肾小球病变范围相对局限的病理特点也是一致的[17]。

杨军锋等人的研究[3]以抗体阳性率作为比较指标, 其结果认为IV型狼疮ANA阳性率最高, 抗dsDNA抗体阳性与III+V型关系密切, 抗SSB抗体阳性与IV型关系密切, 抗Sm抗体阳性与III型关系密切。且结果表明抗dsDNA抗体阳性、抗SSB抗体阳性和抗Sm抗体阳性分别与IV型、IV型和IV+V型/III+V型关系密切。与既往研究结果有重叠, 但有差异。推测本研究各LN分型ANA滴度高低无差异的原因可能是本研究采用更严格的ANA阳性标准, 将1: 100或更低水平均为阴性。降低了部分分型的阳性率所致检验无统计学差异，但与前述研究类似。 部分抗ENA抗体表现出与部分分型的相关性, 推测这些抗体可能参与不同分型LN的致病途径。由于本研究是横断面调查, 仅针对不同分型的临床表现, 无法提供关于不同分型预后的信息。若进一步收集关于这些狼疮性肾炎患者转归的数据, 可研究不同临床指标对转归的影响。因狼疮性肾炎的临床指标众多, 需要结合多个指标综合判断，由此显示狼疮性肾炎疾病的复杂性，需要我们从临床多方面详细评估患者, 才能做出适当的诊断与治疗决策。

4 结论

本研究显示, 大量蛋白尿、高血压、贫血和Cr升高分别与IV型、V型、IV型和新月体型关系密切。大量蛋白尿和低蛋白血症分别为IV+V型与III+V型的独立危险因素。关注这些指标有助于预测狼疮性肾炎分型。

[1]陆再英, 钟南山.内科学[M].第7 版.北京: 人民卫生出版社, 2008: 859-863.

[2]Jaryal A, Vikrant S.Current status of lupus nephritis[J].Indian J Med Res.2017, 145(2): 167-178.

[3]Mahesh E, Madhyastha PR, Varma V,etal.Unusual presentation of systemic lupus erythematosus[J].Saudi J Kidney Dis Transpl, 2017, 28(3): 653-656.

[4]Lech M, Anders HJ.The pathogenesis of lupus nephritis[J].J Am SocNephrol, 2013, 24(9) : 1357-1366.

[5]顾越英.系统性红斑狼疮诊治指南(草案)[J].中华风湿病学杂志, 2003, 7(8) : 508-513.

[6]Eckardt KU, Kasiske BL.Kidney disease: improving global outcomes[J].Nat Rev Nephrol, 2009, 5(11): 650-657.

[7]Hochberg MC.Updating the American college of rheumatology revised criteria for the classification of SLE[J].Arthritis Rheum, 1997, 40: 1725.

[8]陈春华, 王丽.联检抗C1q 抗体、ds-DNA、抗-核小体、抗Sm、ANA在狼疮性肾炎中的临床意义[J].放射免疫学杂志, 2009, 22(5) : 545.

[9]樊春红, 杨铁生, 王琴.抗心磷脂抗体(ACA) 、抗ds-DNA 抗体、尿蛋白、C3、C4 联合检测与系统性红斑狼疮(SLE) 的临床意义[J].中国实验诊断学, 2008, 12(6) : 783-786.

[10] 杨军锋, 杜娟丽, 王汉民.ANA、抗SSA、抗SSB、抗ds-DNA、抗Sm与狼疮性肾炎病理的关系探讨[J].延安大学学报(医学科学版),2011, 9(3): 6-7.

[11] Weening JJD, Agati VD, Schwartz MMetal.The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited[J].J Am Soc Nephrol, 2004, 15(23): 241-250.

[12] Karavaev AS, Ishbulatov YM, Ponomarenko VIetal.Model of human cardiovascular system with a loop of autonomic regulation of the mean arterial pressure[J].J Am Soc Hypertens, 2016, 10(3): 235-243

[13] 王少凡, 陈樱花, 陈独群,等.狼疮性肾炎足细胞病伴系膜增生患者的临床病理特点[J].肾脏病与透析肾移植杂志, 2016, 25(6): 507-512.

[14] Shea-Simonds P, Cairns TD, Rofosse C,etal. Lupus podocytopathy[J].Rheumatology(Oxford), 2009, 48(12) : 1616-1618.

[15] 陈莎莎, 张艺艳, 刘正钊.新月体比例在Ⅳ型狼疮性肾炎患者中的临床意义[J].肾脏病与透析肾移植杂志, 2014, 23(4): 314-320.

[16] Hu W, Chen Y, Wang S,etal.Clinical-Morphological Features and Outcomes of Lupus Podocytopathy[J].Clin J Am Soc Nephrol, 2016, 11(4) : 585-592.

[17] Oudah N, Al Duhailib Z, Alsaad K,etal.Glomerulonephritis with crescents among adult Saudi patients outcome and its predictors[J].Clin Exp Med, 2012, 12(2) : 121-125.

[18] Singh SK, Jeansson M, Quaggin SE.New insights into the pathogenesis of cellular crescents[J].Curr Opin Nephrol Hypertens, 2011, 20 (3 ) : 258-262.

[19] Akbari A, Clase CM, Acott P,etal.Canadian Society of Nephrology commentary on the KDIGO clinical practice guideline for CKD evaluation and management[J].Am J Kidney Dis, 2015, 65(2): 177-205.