后腹膜巨淋巴细胞增殖症合并副肿瘤性天疱疮的诊疗策略*

王健 李宁(青海大学附属医院泌尿外科, 青海 西宁 810001)

巨淋巴细胞增殖症(Castleman’s disease, CD)又称血管滤泡性淋巴组织增生, 为罕见的淋巴细胞增生性疾病。是一种非克隆性、非肿瘤性淋巴结增生, CD 病因和发病机制尚不明确, 目前多数认为与 感染人类疱疹病毒(HHV-8) 、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 以及白细胞介素-6(IL-6) 、血管内皮细胞生长因子(VEGF) 表达增加有关, 此病于1956年由Castleman等首先报道[1], 故名。两个主要的临床类型为单中心型和多中心型。单中心型(unicentric Castleman's disease, UCD)多局限于单个淋巴结发病, 多中心型(multicentric Castleman's disease, MCD)典型表现为全身多发淋巴结增大, 可累及全身各处淋巴结。组织学分为三个主要类型: 透明血管型(hyaline vascular type, HV-CD)、浆细胞型(plasma cell type, PC-CD)、混合型(Mix-CD)。透明血管型CD约占单中心型CD病人的大多数。而大多数多中心型CD的患者是浆细胞型, 混合型则两者皆有。该病多位于胸内, 特别是纵膈区域, 以单发型为主, 多发型少见[2-3], 位于后腹膜的则更加少见。目前多认为 CD 为一种慢性非特异性炎症反应。CD 可发病于各个年龄段, UCD 高发于 30～50 岁、MCD 高发于50 ～ 70 岁, MCD 发病年龄多高于 UCD。发病率无性别差异[4-8]。

1 副肿瘤性天疱疮

副肿瘤性天疱疮(Paraneoplastic Pemphigus, PNP)是一种上皮细胞自身免疫性副肿瘤性疾病, 其特点是产生针对表皮抗原成分的自身抗体。伴发CD的病死率很高[9-10]。诊断标准: ①临床上表现为持续性疼痛、难治性、口唇及口腔黏膜广泛的糜烂、溃疡以及皮肤的多形性皮疹。 ②皮肤组织病理学表现为表皮内水疱及个别坏死的角质形成细胞、基底细胞液化变性, 真皮浅层致密以淋巴细胞为主的浸润。③以鼠膀胱上皮为底物的间接免疫荧光检查可见患者血清在棘细胞间有荧光沉积, 是诊断PNP的特异性筛选指标。④伴发肿瘤, 特别是淋巴细胞增生性肿瘤[11]。PNP的临床表现和肿瘤没有特定的先后顺序, 虽然大约1/3的患者在出现皮损时尚未发现恶性肿瘤, 但已证明PNP与肿瘤相关。与CD有关的PNP仅为10%, 其中多数为透明血管型[10-11]。透明血管型的病理学表现为病变淋巴结滤泡增生和滤泡间小血管增生及透明性变, 临床上部分患者伴自身免疫性血细胞减少、抗核抗体阳性类风湿因子阳性, 或抗人球蛋白试验阳性。这是实验室检查中指向本病的绝佳一点。切除肿大的淋巴结组织, 肿大淋巴结呈圆形或卵圆形, 多有完整包膜, 切面呈灰白、灰黄色, 密度均匀[12]。

2 巨淋巴细胞增殖症与副肿瘤性天疱疮

CD伴发PNP的病例多是以PNP的症状, 如头面部疱疹、口唇疱疹、口腔溃疡、全身疱疹、皮肤溃烂等为首发症状来院就诊(见图1、图2), 容易误诊为单纯皮肤疾病甚至是红斑狼疮。尤其是此类患者的首诊科室大多为皮肤科, 就更加容易造成CD的被忽视进而造成病情的延误、恶化。同时, CD的影像学表现复杂, 不易辨别, 尤其是后腹膜的CD病变较大时方易于发现, 较小时难以辨别。同时由于CD病变的原因, 尚有偶然触及的腰、腹部包块 、 压迫症状、发热、乏力、体重减轻、下肢水肿、贫血、血沉加快、C反应蛋白升高、胸腔积液、腹腔、心包积液、肢端麻木、肝脾肿大等非特异性症状。

图1 CD伴发PNP患者的口唇溃疡、疱疹破溃Figure 1 Labial herpes and ulcevs of patients with CD and PNP

图2 CD伴发PNP患者的全身皮肤损害Figure 2 Sysxemic Skin Olamage of Paxients with CD and PNP

3 诊断与鉴别诊断

3.1 巨淋巴细胞增殖症的影像学特点及其鉴别 CT平扫CD呈均匀等密度, 伴或不伴卫星灶, 边缘光滑锐利、轮廓清晰, 与邻近结构分界清楚[13-15]。CD一般无坏死液化或出血, 这与肿瘤血供丰富、良好的侧支循环以及淋巴滤泡组织本身不易坏死的特性有关[16], 不同病理亚型的 CD 增强扫描强化程度及强化时间不同, HV-CD 及 Mix-CD 强化明显, 以动脉期强化最明显, PC-CD 强化不明显且以延迟期强化为主, 可能与病变内是否血管增生有关[17-18]。CD强化特点与其病理类型密切相关。透明细胞型CD组织切片见大量增生的微小动脉及滋养血 管, 动脉期显著强化, 病灶周边见扩张、迂曲的血管影；增生的微小动脉多为增厚、玻璃样变的血管, 致血液在微循环的停留时间延长, 造影剂廓清缓慢, 故时间-密度曲线呈“快进慢出”型, 逐渐均匀强化。浆细胞型CD, 大量浆细胞浸润, 胞浆丰富, 故CT平扫多为稍低密度, 由于肿瘤以淋巴滤泡增生为主, 仅有少许毛细血 管增生, 并以毛细血管后微静脉为主, 因此呈轻-中度强化, 延迟期持续均匀强化[19]。腹、盆部局限透明血管型CD主要与副脾、异位嗜铬细胞瘤、神经鞘瘤等病变鉴别。副脾多位于脾门, 不伴子灶, 轮廓光整, 密度及强化方式与脾脏一致。腹膜后异位嗜铬细胞瘤, 多靠近中线大血管旁, 密度不均匀, 伴有囊变、坏死及分隔。神经鞘瘤多沿神经或大血管走行分布, 密度不均匀, 常伴坏死囊变, 周围无迂曲血管。浆细胞型CD主要与淋巴瘤、淋巴结转移鉴别。淋巴瘤密度多均匀, 边缘模糊, 淋巴结易融合, 包绕血管呈血管漂浮征, 多无坏死、囊变及钙化, 呈轻-中度均匀强化。转移性淋巴结肿大多有原发 肿瘤的病史, 发病年龄较大, 肿大淋巴结密度多不均匀, 易坏死, 钙化少见[19-20]。PET用于诊断MCD, 可发现全身肿大的淋巴结, 表现为较低的 FDG 摄取, 并能与多种恶性疾病相鉴别[20]。

3.2 巨淋巴细胞增殖症的病理特点及其鉴别 CD 患者中血清IL-6 水平明显升高, 手术切除病灶后 IL-6 水平迅速下降, 说明 IL-6 与 CD 的发生发展有关[21]。同时, HHV-8 基因组 DNA 能编码病毒 IL-6, 它与人 IL-6 同源, 共同参与疾病进展[22]。IL-6 能促进 B 细胞增生, 并促进 B 细胞向浆 细胞转化, 参与浆细胞浸润过程; 同时又能刺激 VEGF 的分泌, 进一步刺激血管内皮生长并增加其通 透性, 可导致富血供皮肤损害及全身水肿[23]。病理上, HV-CD特征性表现为大小不等、发育异常的滤泡, 生发中心呈退行性改变, 外套层淋巴细胞呈同心圆样围绕生发中心排列, 呈“洋葱皮”样。滤泡间见大量增生的、伴玻璃样变的小血管, 并可穿过外套层进入生发中心。可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润, 局部可见钙化。在大多数受累淋巴结内仍保留淋巴结结构[24]。HV-CD 病理诊断需要与胸腺瘤、血管免 疫母细胞性淋巴结病鉴别[25]。PC-CD 的突出表现为滤泡间大量浆细胞浸润, 常伴有Rusell 小体, 生发中心很少见玻璃样变性的血管。HV-CD 与 PC-CD 无明确分界, 其过渡类型即为 Mix-CD。PC-CD 在组织病理学上需与自身免疫性疾病、原发或获得性免疫功能缺陷、恶性肿瘤及反应性淋巴结增生相鉴别[24-25]。

4 治疗原则及注意事项

后腹膜CD一旦诊断明确, 首先需要系统性评估是为MCD或UCD 或否伴发其他疾病。后腹膜的CD病变多为单发。如为UCD 生物学行为类似良性病变, 可通过手术完整切除病灶而痊愈, 不易复发, 预后较好[26]。MCD也可行手术切除加放疗、化疗的综合治疗方式。亦可选择自体造血干细胞移植技术治疗MCD[12]。疗效佳。我院选择经腹腔的腹腔镜下肿瘤切除, 解剖清晰, 获得良好手术效果。基于我们的经验, 虽然CD是良性肿瘤, 无转移, 无浸润性生长, 有包膜, 但由于此类患者就诊时后腹膜肿瘤大多已经发展的体积较大, 与周边脏器粘连严重, 分离困难；相应的, 肿瘤滋养血管尤其是新生的、变异的血管也较多, 且大多位于腹侧/偏前位置, 经后腹膜入路发现和处理这些滋养血管困难重重。因此, 对于后腹膜CD, 我们全部选择经腹腔入路腹腔镜手术治疗, 多可首先控制血管, 可明显减少术中挤压肿瘤所引起的大量自身抗体释放入血, 这对于术后皮损恢复、防止和减少术后靶器官损害及其引起的并发症等均有莫大裨益。同样的, 术前CTA、CTV的肿瘤及其周边血管3D成像也非常重要, 可以帮助术者在术前对肿瘤的血管及其来源、肿瘤周围大血管以及肿瘤血管与周边血管关系有一个良好的认识, 以期术中早期控制血管, 减少损害。

对于极少数不能接受手术或手术切除不完全的UCD患者、MCD患者, 局部放疗也可获得完全或部分缓解[27]。3DCRT及调强放疗治疗 UCD 也可获得完全缓解, MCD部分缓解, 并具有损伤小、门诊治疗方便等特点[28]。对于较大的肿瘤, 术前行肿瘤栓塞或应用新辅助疗法(CHOP 化疗联合利妥昔单抗等治疗)可使肿瘤缩小并减少术中出血。但此类肿瘤滋养动脉并非正常解剖结构上的较大血管, 不易寻找, 故介入治疗难度大，患者副反应较大。同时, 对患者自身经济状况要求也较高。

CD伴发PNP的治疗原则是肿瘤的治疗和早期的免疫抑制治疗, 亦即手术联合激素、免疫球蛋白(我院治疗此类病人中应用白蛋白亦有良好效果)治疗, 且术前激素冲击治疗、术前免疫球蛋白应用应足量、足够时长(大面积的皮损反映了患者血中有高滴度的自身抗体, 可采用大剂量丙种球蛋白静脉滴注)。还可以同时缓解患者的皮肤、口腔、口唇等疱疹、破溃和其它伴随症状。静脉滴注免疫球蛋白(IVIG): 由于免疫球蛋白直接作用于参与该疾病发病机制的B细胞抗体, 因此, IVIG一直作为PNP的支持疗法。而且CD肿瘤切除前后, IVIG可以减少患者循环自身抗体。此外, 手术中, 富含血管的肿瘤受到挤压, 可导致瘤细胞所产生的抗体大量释放, 引起术中、术后症状一过性加重, 尤其是胸闷、呼吸困难等症状, 为此, 可在术中给予大剂量免疫球蛋白(丙种球蛋白静脉滴注, 剂量为20～30g)。此类患者因免疫机制紊乱, 术前、术后均易发生阻塞性细支气管炎并可能导致严重后果[29], 故围手术期应使用呼吸道感染敏感的抗菌素, 防治呼吸道感染和阻塞性细支气管炎[29], 严密关注和管理气道是极其重要的。术后呼吸道症状因人而异, 较重的可引起成人呼吸窘迫综合征, 危及生命, 青年患者多见。究其原因我们考虑为术中大量自身抗体入血导致的免疫机制紊乱造成。故此类病人围手术期呼吸道管理尤为重要。术前呼吸道有感染的必须治愈或得到有力控制, 并抗菌素足量足疗程应用；临术前、术中常规应用抗菌素预防感染；术后抗菌素亦需预防性应用。舒张支气管药物常规应用。同时, 最重要的是丙种球蛋白围手术期的应用, 以便中和入血的自身抗体, 尤其是术中和术后。效果明显但价格昂贵。由于经济原因, 有些患者我们以白蛋白代替丙种球蛋白应用, 也取得了良好的效果, 尤其是对于术后出现呼吸道症状的病人。

早期发现肿瘤予以切除并辅以良好的围手术期管理, 大多可以取得良好的预后效果。术后辅以中等剂量的泼尼松治疗, 皮损、黏膜损害即可迅速好转, 全身状况会明显改善。CD引发的PNP大多在肿瘤切除后可以痊愈。但病情可能反复, 主要是皮肤损害, 故需要皮肤科继续内科治疗。

5 小结

后腹膜CD并发PN, 临床常以口唇黏膜、全身皮肤病损为首发症状, 易误诊为其他皮肤、免疫系统疾病。病损部皮肤、黏膜活检、免疫功能检测可提供确诊依据。CT增强扫描、CTA、CTV可确定肿瘤位置、性质、血管情况等, 以便确定诊断和手术方案。围手术期处理上应关注自身抗体的中和及其引起的呼吸系统损害、免疫球蛋白应用, 防控并发症, 患者多可痊愈。

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