评判上尿路结石术后继发慢性梗阻性肾病的风险性模型及其应用价值

陈胜 昝晓晨 刘云 李云飞(.湖北医药学院附属人民医院泌尿外科, 湖北 十堰 44000；.湖北医药学院附属太和医院, 湖北 十堰 44000)

慢性梗阻性肾病(Chronic obstructive nephropathy, CON)为上尿路结石最为常见的慢性并发症[1-2]。 可诱发小管间质炎症、肾小管细胞坏死, 导致肾脏纤维化, 从而可损及患者肾脏实质、肾盂及肾功能, 并伴发全身性水肿、电解质紊乱、心力衰竭等严重后果[3-4]。随着近年对上尿路结石临床研究的深入, 相继发现许多上尿路结石患者通过外科手术解除了梗阻症状, 但术后肾功能并未见到明显改善, 随着病情延长, 并不能有效降低并发不良预后事件(如CON)的发生率[5-6], 而影响患者的生存质量。因此，积极探明上尿路结石对肾功能的受损程度, 对于预判本病预后转归、降低围手术期风险均有重要临床价值[7-9]。本研究尽可能搜集相关临床指标, 对上尿路结石患者是否继发CON进行风险性预测, 以期进一步完善本病的诊疗体系。

1 资料与方法

1.1 病例来源 连续性纳入湖北医药学院附属人民医院泌尿外科于2015年01月～2017年01月接诊的上尿路结石患者313例为研究对象，其中男178例、女135例；年龄位于27～71岁之间、中位数年龄42岁、四分位数间距37～60岁；单侧尿路梗阻患者181例、130例患者合并尿路感染。经随访, 33例患者于18月内进展至CON阶段, 随访进程中遗失25例患者的预后结果, 其失访时间位于随访进程的8～11月之间。基于纳入及排除标准, 本次研究最终纳入313例顺利完成手术的上尿路结石患者, 所有患者均为同一医疗组成员完成手术, 确保手术技巧不对具体结局指标产生干扰。

1.2 入选标准 依据ASK组织于2011年发布的梗阻性肾病诊断指南[10]，登记研究对象初始入院时的各项临床资料: 年龄、性别、起病时间、既往是否伴有CKD相关疾病。所有患者均符合以下标准: ①诊断上尿路结石明确无误、诊疗资料完整。②发病后初次就诊。③愿意接受后续随访。④患者具备明确手术指征。

1.3 排除标准 利用SPSS软件的“删失值替代功能”进行替代处理。①其他非梗阻性因素造成的肾功能受损。②麻醉意外或全身性手术并发症以至于对随访结果产生影响。③合并难以控制的尿路感染。④合并相关泌尿系疾患以至于对病情产生干扰: 神经源性膀胱、多囊肾、肾结核、泌尿系肿瘤。⑤一般情况较差、合并严重基础疾病以至于干扰临床治疗: 心功能不全、肝功能不全、凝血功能障碍。⑥已于外院系统性接受过与碎石相关的治疗。⑦已进展至CKD三期及以上阶段。⑧患者拒绝配合完善必要检查, 导致临床资料缺失。

1.4 剔除标准 在随访进程中出现以下情况, 应及时将其剔除出研究队列, 以避免易混因素干预结果: ①其他因素引起泌尿系统的病情急骤变化(含死亡), 以至于对随访结果产生干扰。②患者及其家属因诊疗流程与院方存在纠纷。③随访期间接受肾脏移植手术。④严重外伤累及腹腔脏器。

所有研究对象均常规行泌尿系影像学检查, 从而明确结石的形态、性质、部位；完善与评价肾功能相关的实验室检查等。依据患者具体病情, 选择相应的手术方式及时机, 并纳入手术方式。并记载术后尿量恢复的时间及手术并发症。

进行为期18个月的随访, 获取预后结果以便于完成下阶段数据分析。随访形式为电话通知, 邀约至医院完善相关检查。终点事件为梗阻性肾病患者继发/未继发CON, 如有患者退出随访队列, 记载其终止随访或随访截止的原因。

1.5 伦理学审批 本次临床研究符合中国临床试验的相关法律法规；凡纳入本次研究队列的上尿路结石患者均由本人初诊时签署知情同意书、各项手术同意书及随访同意书, 获取各项同意书的过程均符合临床试验研究的质量管理规范要求。

1.6 统计学分析 应用ACCESS软件建立数据库, 使用双次录入法以完成数据核查与逻辑纠错。本研究的数据处理基于SPSS21.0软件包完成, 设定双侧P<0.05为差异具有统计学意义。对连续变量进行Kolmogorov-Smirnov检验, 符合正态分布的计量资料以均数±标准差(Mean±SD/SEM)表示。不服从正态分布的计量资料以中位数(median, M)及四分位数(Q25, Q75)表示。计数资料以率(Rate)及构成比(CR)表示。通过Cox回归模型对影响患者预后转归的各项临床因素进行单因素分析。通过受试者工作特征曲线(Receiver operating characteristic curve, ROC曲线)对回归模型进行整体检验, 以进一步明确各项影响因素对于继发不良预后事件的评判效能。依据数据结果拟合双正态模型, 利用最大似然法估计相应参数, 得出平滑ROC曲线。计算曲线下面积(Area Under Curve, AUC), 并基于曲线左上端计算相应指标的最佳预测截点对纳入样本进行分组, 使用Kaplan-Meier生存曲线以验证最佳预测截点对于预后随访情况的评判效果, 不同临界值组间比较使用Log-rank检验。

2 结果

2.1 预后转归 以上尿路结石患者的性别、年龄、CKD相关既往史、术中并发症、术后复发情况、实验室检查等临床资料为单因素, 以其预后转归结果为结局事件, 采用逐步回归法进行单因素Cox回归分析, 从而探寻上尿路结石患者不良预后的影响因素。结果显示手术并发症、术后再次复发、uKIM-1、uNGAL、CysC是本病患者不良预后转归的影响因素。在为不考虑其他影响因素的情况下: ①伴发手术并发症的上尿路结石患者, 继发CON的风险比未伴发并发症的患者增加62.8%。②术后再次复发的上尿路结石患者, 继发CON的风险比未复发的患者增加44.7%。③CON患者的uKIM-1每增加1pg/ml, 继发CON的风险增加13.7%。④CON患者的uNGAL每增加1ng/ml, 继发CON的风险增加16.6%。⑤CON患者的CysC每增加1mg/ml, 继发CON的风险增加7.5%，见表1。

2.2 影响因素对于不良预后事件发生几率的预测价值 通过ROC曲线以进一步明确各项影响因素对于上尿路结石患者继发CON的评判效能。以uKIM-1、uNGAL、CysC的检验结果为评判结局转归的潜在临界值、以继发CON为结局事件, 绘制ROC曲线(图1)。得到各项指标的曲线下面积、95%置信区间, 并取曲线最左上端确定相应指标的最佳截点, 根据易用性原则对结果进行微调以获取评判预后转归的临界值: ①uKIM-1对于评判该病不良预后具有显著预测效果(P<0.05), 其临界值取149.87 pg/ml时可获取最佳敏感性及特异度。②uNGAL对于评判该病不良预后具有显著预测效果(P<0.05), 其临界值取138.22 ng/ml时可获取最佳敏感性及特异度。③CysC不具备评判该病不良预后的显著预测效果(p=0.358)。见表2。

图1uKIM-1、uNGAL、CysC预测上尿路结石患者不良预后转归的ROC曲线

Figure1UKIM-1,uNGAL,CysCpredictedthepoorprognosisofpatientswithurinarycalculiROCcurve

2.3 影响因素临界值对于预后转归的验证效果 分别以uKIM-1、uNGAL的临界值为界, 对所纳入患者重新分组, 绘制KM生存曲线以明确临界值对于CON患者继发不良预后时间窗的验证效果。①uKIM-1<149.87 pg/ml组患者201例、uKIM-1≥149.87 pg/ml组患者79例, 两组患者随访期内未继发不良预后的时间存在显著差异性(Log-Rank test=4.225,p=0.031)。②uNGAL<138.22 ng/ml组患者223例、uNGAL≥138.22 ng/ml组患者57例, 两组患者随访期内未继发不良预后的时间差异无统计学意义(Log-Rank test=1.361,P>0.05)。

表1 上尿路结石患者不良预后转归的影响因素分析 (单因素Cox回归分析全变量模型)Table 1 Analysis of influential factors of adverse outcome in patients with urinary calculi (Single factor Cox regression analysis of the whole variable model)

注:①P<0.05, p值来源: 与回归的相关性

表2 影响因素用于评判上尿路结石患者不良预后ROC曲线的相关参数Table 2 The influencing factors were used to evaluate the relative parameters of ROC curve of patients with urinary calculi

注:①p<0.05

3 讨论

伴随近年来经济条件的改善, 国民膳食结构发生显著变化, 高蛋白、高糖、高嘌呤食物摄入比重显著增加, 导致上尿路结石发病率显著升高: ①高蛋白摄入导致尿液中钙离子浓度增加、枸橼酸盐浓度减少, 增加机体酸负荷, 导致尿PH值下降, 最有利于尿酸沉淀[11], 并使草酸钙结晶容易形成结石。②高嘌呤摄入所带来的骨化三醇蓄积可抑制甲状旁腺素的合成, 减少肾小管对钙的再吸收, 钙经尿丢失增多, 易于形成结晶体[12-14]。③糖份摄人量增加可促进肠道吸收钙及草酸盐, 亦为上尿路结石形成的危险因素。此外, 国民体育锻炼的减少、饮水量下降, 也对尿路结石发病率的增高起到了至关重要的作用。然而CON的疾-控形势更加严峻, 受近年来经济发展及发展不均、国民接受健康教育程度参差不齐影响, CON等肾脏疾病发病率不断攀升, 尤其在收入水平增加、文教卫水平停滞不前的农村地区, CON的发病率显著高于全国平均水平[15]。该地域国民的上尿路结石普遍具有高发病率、低知晓率的特点, 对于该病诱发CON具有低警觉性、高期望值的特点, 显著增加了临床诊疗的难度, 更加剧了相关医-患风险的发生几率[16]。如能在上尿路结石就诊时建立起有效的评判预后、危险分层体系, 在术前进行针对性、可量化的风险告知, 不仅有助于切实完善本病的诊疗体系, 也能有效降低相关的医患矛盾, 具有重要临床意义。

当前的肾功能指标诸如Scr、BUN用于评判上尿路结石对肾功能的影响存在巨大缺陷: ①若结石造成的尿路梗阻为单侧, 只要对侧肾脏依然能发挥代偿功能, 早期Scr、BUN并不会有明显升高[17-18]。 ②上述指标易受到年龄、性别、饮食等因素制约, 波动较大, 难以作为评判预后、危重度分层的特异性指标。③上述指标在体内的蓄积只与GFR下降相关, 尿路梗阻所造成的肾小管间质炎症、肾小管细胞坏死和肾脏纤维化均为得到反映, 不能全面反映上尿路结石的病理生理进程[19]。④Scr、BUN缺乏足够的敏感度, 即便该指标与GFR相关, 但只有在GFR降至机体正常代谢水平1/3以下, Scr、BUN才会迅速升高。

随着实验室检查技术的突破, 在敏感性、特异度、可重复性、可操作性、无创或低创伤方面不断优化, 已经具备足够的临床应用价值[08, 20]。除了GFR、Scr、BUN之外, uKIM-1、uNAG、uAlb、CysC、uNGAL、uAlb等指标均被用于肾功能受损的诊断和预后评判。因此本研究在前述基础上、回溯过往临床样本, 对其评判预后构建风险模型及应用性研究: ①Cox回归分析显示, 上尿路结石患者不良预后的风险模型由手术并发症、术后复发、高uKIM-1含量、高uNGAL含量、高CysC含量组成, 均为上尿路结石患者发病一年内内继发CON的独立风险因素。②uKIM-1≥149.87 pg/ml或uNGAL≥138.22 ng/ml患者的病情更严重、进展至CON阶段的时间更短, 其中uKIM-1的临界值指标具有更高的危重度评判效能。

但本研究仍存在一定不足之处, 有待下阶段进一步改进: ①当前对于CON的诊断暂未有统一标准, 如何界定该病发病时间窗亦暂未达成共识, 存在不少出入, 因此对研究结果也可能产生偏倚。②对于计算GFR, 当前临床认知亦有分歧, 有报道称CKD-EPI公式较本次研究所采用的MDRD公式具有较好的估算效能, 但总体准确度仍未达到eGFR公式的应用标准[21], 暂不足以广泛应用。③限于患者费用问题及医疗保险审核政策, 部分实验室检查难以在相应的时间窗进行反复测量, 无法进一步明确尿路感染因素在尿路结石发病进程中对CON的影响。

4 结论

手术并发症、术后结石复发、uKIM-1、uNGAL、CysC是上尿路结石患者继发CON的危险因素, 且uKIM-1≥149.87 pg/ml为衡量上尿路结石病情危重度的临界点。临床医生可借鉴本研究已探明的结果, 增强风险识别能力, 并切实改善患者的预后转归、有效降低医患风险。

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