多囊卵巢综合征易感基因多态性研究新进展

娄丽芳

（郑州铁路职业技术学院，河南 郑州 451460）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种具有临床异质性的生殖、内分泌代谢紊乱性妇科疾病，主要特征为高雄激素血症、排卵障碍，临床表现为月经紊乱、多毛、痤疮、骨盆疼痛、不孕不育，常伴随其他并发症，如糖尿病、肥胖、心脏病、子宫内膜癌、情绪障碍等。医学工作者对POCS的病因进行了大量遗传学研究，试图找到PCOS的致病基因，但至今仍未得到满意答案。

1 PCOS全基因组关联研究

全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）[1]是利用高效高通量列阵基因分型技术，对基因组中数以百万的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）进行分子遗传标记与全关联分析，通过对比发现影响复杂性状基因变异的一种新技术。近年来，GWAS关于女性生殖功能紊乱相关疾病的研究被陆续报道，如卵巢早衰[2]、子宫内膜异位症[3]等。

陈子江等于2010年[4]、2012年[5]对我国汉族人群进行两次大规模PCOS的GWAS研究，发现PCOS和11个基因位点有关系 （2P16.3、2P21、9q33.3、9q22.32、11q22.1、12q13.2、12q14.3、16q12.1、19p13.3、20q13.2 和 2p16.3），在这些位点中，卵泡刺激素受体（FSHR）和LHCGR基因与促性腺激素释放、刺激卵泡形成有关，INSR、HMGA2和THADA基因与2型糖尿病有关，YAP1、SUMO1P1和HMGA2基因在细胞增殖中发挥重要作用。研究者在其他种族人群中也进行了PCOS的GWAS研究[6]，在欧洲和亚洲人群中均定位到9q33.3位点附近的DENND1A基因，该基因编码的DENN结构域具有促性腺激素胞外分泌的功能，最后被证实在PCOS高雄激素血症中发挥作用，从而被确定为PCOS易感基因。但在韩国人群中进行的GWAS研究，并未找到任何相关基因[7]。

2 PCOS相关易感基因研究

2.1 与垂体、下丘脑分泌活动相关的基因

黄体生成素水平升高、黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值升高是PCOS的另一个内分泌特征，故与此相关的基因也是PCOS的主要候选基因。

LH可直接作用于卵泡膜细胞，增加P450c17α活性，使卵泡膜产生过多雄激素，而高雄激素环境又会提高GnRH促垂体分泌LH的敏感性。与此相关的基因主要有LH基因、黄体生成素受体（LH-R）基因、FSH基因、FSHR基因、促性腺激素释放受体（GnRH-R）基因等[8，9]。

肖卓妮等[10]研究发现中国人FSHR基因第7、10（A）位点存在多态性，PCOS组与对照组突变率无显著性差异，即未发现已知的两种失活突变（C566T，C1717T）与PCOS相关，但发现Ala-189Val、Arg573Cys与PCOS组性激素水平异常（LH/FSH比值、高雄激素血症）存在一定相关性，发生机制有待进一步阐明。FSH及其受体基因突变与FSH活性、生殖功能的关系近年来备受关注。

2.2 与雄激素生物合成和调节相关的基因

高雄激素临床或生化征象是PCOS的主要特征之一，因此很多研究集中在高雄激素血症形成过程。女性雄激素主要来源于卵巢和肾上腺，因此，卵巢、肾上腺组织内决定和调节体内雄激素水平、作用的各关键环节，如雄激素受体活性相关基因、雄激素合成过程中的关键酶基因等成为研究的热点。

低血清性激素结合球蛋白（SHBG）在PCOS患者体内普遍存在，血清SHBG还被认为是胰岛素抵抗（IR）的替代标志物，是女性发生2型糖尿病的危险因素之一。血清SHBG也是PCOS远期并发症（2型糖尿病、心血管疾病）及其死亡率升高的主要因素。对PCOS患者SHBG基因（TAAAA）n多态与糖代谢的研究结果显示：（TAAAA）n重复多态长短与血清水平可能存在相关性，且PCOS糖代谢、胰岛素抵抗相关指标与血清SHBG相关[11]。

控制和调节胆固醇合成雄激素过程中的关键酶活性是卵巢与肾上腺组织分泌雄激素的影响因素，这些酶基因的改变或多态对雄激素的转录、血清水平、活性可能造成影响，目前发现的基因有胆固醇侧链裂解酶（CYP11A）基因、17-羟化酶/17，20- 裂解酶（CYP17α）基因、芳香化酶基因（CYP19）、羟化酶基因（CYP21）、羟甾体脱氢酶基因（HSD）等[12]。

2.3 与胰岛素抵抗相关的基因

胰岛素抵抗是PCOS的重要病理生理特征，高胰岛素血症是其特点之一。从胰岛素分泌到发挥生理学效应，期间任何环节发生异常，均可导致胰岛素抵抗。因此，胰岛素代谢途径的相关基因、糖代谢和能量平衡的相关基因也成为主要候选基因。目前，国内外研究的对象主要包括胰岛素基因（INS）、胰岛素受体基因（INSR）、胰岛素受体底物基因[7，12]。

抵抗素是一种新被发现的由脂肪细胞分泌的蛋白激素，被称为脂肪组织特异性分泌因子（ADSF），被认为是肥胖和胰岛素抵抗的连接点，可能导致肥胖和糖尿病。有研究[13]显示，该基因启动子起始密码上游120 bp处C/G多态性与PCOS具有相关性。

2.4 与卵泡生长、发育相关的基因

动物实验证实，卵泡抑素活性升高会抑制卵泡细胞生长，刺激卵泡膜细胞雄激素生成以及胰岛β细胞释放胰岛素。Gorsic等[14]发现，与PCOS发病有关的37个候选基因中卵泡抑素基因附近的标记物可能与PCOS发病最具相关性。对卵泡抑素基因大规模测序后发现共有17处突变，故认为在卵泡抑素基因或其周围可能存在与PCOS发病有关的重要片段。

2.5 与肾素—血管紧张素系统相关的基因

卵巢具有一个完整的肾素—血管紧张素系统（RAS）并有周期性变化规律，对卵泡性激素合成、卵子成熟和排卵等生物学行为起重要的调节作用。此外，PCOS患者会出现卵巢过度刺激综合征（OHSS），具有较高的糖尿病、高血压等远期疾病风险。因此，影响体内RAS功能的关键酶都可能与PCOS及其远期并发症有关。

有研究显示[15]，PCOS患者醛固酮合成酶（CYP11B2）基因基因型及基因频率的分布与正常妇女比较有显著性差异，344CC基因型的PCOS患者及正常妇女的肾素、血管紧张素、醛固酮、雄激素水平均明显高于-344TT基因型者，提醒我们CYP11B2基因-344T位点变异（T-C），可能会增加患PCOS的风险。血管紧张素转换酶（ACE）是RAS的关键酶，它使血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，RAS的产物PANGⅡ可使卵泡在各阶段闭锁、不排卵，并参与多囊卵巢和高雄激素血症的形成过程，而ACE基因缺失多态性与PCOS不排卵及高雄激素血症有关。

2.6 与慢性炎症因子相关的基因

研究发现PCOS患者亚临床慢性炎症因子水平升高，并与PCOS的诸多临床表现密切相关，因此推测PCOS的发病机制可能与自身免疫及慢性炎症反应有关。

纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-I）是纤溶系统的主要生理抑制剂，在人体众多组织细胞中均有表达，近年来关于该基因的研究主要集中在基因启动子区域的一个碱基的插入或缺失多态性，即4G/5G多态性，表现为3种基因型：4G/4G、5G/5G、4G/5G。赵君利等[16]研究发现，PAI-I基因4G/5G多态性与PCOS有关，尤其是非肥胖PCOS和PCOS自然流产。

TNFα是具有多向性作用的细胞因子，与细胞增殖和凋亡有关，并且在卵泡发育、排卵、黄体形成和甾体激素产生过程中起重要作用。Frank等[17]的研究表明，PCOS组血清TNFα、LH/FSH、睾酮（T）水平与胰岛素抵抗指数均显著高于正常组，且TNFα与LH/FSH及T显著正相关，提示PCOS患者TNFα水平与高雄激素血症有关，也证实了该基因外显子10中1690T/C对体重指数和胰岛素有影响。有研究[18]发现其外显子6的甲硫氨酸（M196 R）处T-G变异（676 T-G）频率明显高于对照组，故认为这一变异与PCOS发病有一定关系。

3 结语

关于PCOS的遗传学研究，不仅对不孕、多毛和肥胖等的诊疗产生积极意义，而且对与PCOS密切相关的非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）、心血管疾病和子宫内膜癌预防具有重要意义。对于PCOS遗传基因的研究还需扩大范围，采用大样本、多中心、家系分析以及利用新的分子遗传技术进一步深入探讨，以期揭示PCOS发病机制，为PCOS基因治疗提供理论依据。