Ki-67表达对不同分子分型局部晚期乳腺癌新辅助化疗效果预测研究

白晓蓉，杨碎胜，高 晨

（甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730030）

乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤首位，严重威胁女性健康。临床分期为IIB、IIIA、IIIB、IIIC期的乳腺癌为局部晚期乳腺癌，是乳腺癌治疗中最棘手的问题。新辅助化疗（NAC）既可有效缩小肿瘤，降低肿瘤分期，提高保乳率；还可抑制微小转移灶，减少复发。临床试验证实，新辅助化疗后乳腺癌原发灶达到病理完全缓解的患者长期生存率显著提高。但最佳化疗方案的有效率也仅80%左右，部分化疗无效者也可能因此失去手术时机。故寻找能准确预测化疗效果的生物学标志物对指导临床医师制定个性化化疗方案非常重要。

本研究分析4种亚型乳腺癌患者的Ki-67表达情况，探讨其与局部晚期乳腺癌新辅助化疗效果之间的关系，以期为新辅助化疗药物选择及个体化治疗提供指导。

1 对象与方法

1.1 对象

收集2014年6月至2016年12月在甘肃省肿瘤医院乳腺科就诊的局部晚期乳腺癌患者293例，化疗前均行乳腺肿块空芯针穿刺活检（CNB），获得病理诊断。对合并腋窝淋巴结肿大者，同时行FNA检查。以乳腺超声、钼靶检查测量原发肿瘤以及腋窝淋巴结大小，判断化疗前临床分期。专人检测化疗前后雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CerbB-2及Ki-67水平。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 TAC 方案：TXT 75 mg/m2，iv gtt d1，q3w；EPI 75 mg/m2iv gtt d1，q3w；CTX 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w。

FEC方案：EPI 75～100 mg/m2，ivgtt d1，q3w；CTX 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w；5-Fu 500 mg/m2，iv gtt d1，q3w。

EC-T 方案：EPI 75～100 mg/m2，ivgtt d1，q3w；CTX600 mg/m2，q3w；TXT 75～100 mg/m2，q3w。

化疗两周期后评价效果，有效者坚持化疗4周期后手术，术后继续实施该化疗方案；无效者更换方案，退出研究。

1.2.2 免疫组化法 化疗前以空芯针穿刺获取乳腺肿瘤组织，利用免疫组化技术检测生物学标志物。

结果判断：参照美国临床肿瘤协会（ASCO）和美国病理医师协会（CAP）于2010年10月联合发布的《乳腺癌雌激素/孕激素受体免疫组化检测指南》。雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR）表达于细胞核。免疫组化检测时，若细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性反应，阳性细胞比例≥1%判定为ER和PR阳性表达，否则为阴性。2013年St.Gallen国际乳腺癌会议提出的标准，将Ki-67阳性细胞数＜14%判定为低表达，阳性细胞数≥30%判定为高表达，其中将阳性细胞＞30%、14%～30%、＜14%分别判定为强阳性（+++）、阳性（++）、弱阳性（+）3个等级[1]。

1.2.3 疗效判定标准（1）临床标准和影像学标准。根据RECIST标准将化疗效果分为4级：完全缓解（CR）：临床检查肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤最大直径与其最大垂直直径的乘积减少＞50%；疾病稳定（SD）：两径乘积减少＜50%，或增加＜25%；疾病进展（PD）：肿瘤最长径增大超过原来的20%，或出现新病灶。

（2）病理学标准。分为病理完全缓解（pCR）和非病理完全缓解（非pCR）两类。病理完全缓解（pCR）的标准为病理检查无浸润性肿瘤细胞和原位癌细胞残留。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法进行检验，检验水准α=0.05。

2 结果（见表1）

表1 乳腺癌患者分子分型与Ki-67表达率的关系[n（%）]

比较不同分子分型局部晚期乳腺癌患者Ki-67表达率的差异。结果显示，Luminal A型组和Luminal B型组Ki-67表达率无显著性差异，而basal-like型组、Luminal B型（HER2+型）组和HER2+/ER-型组Ki-67表达率具有显著性差异。对同一Ki-67表达率中各分子分型乳腺癌的统计学检验，尚未得出各分子分型具有显著性差异的结论。

3 结论

增殖失控是恶性肿瘤细胞的基本特征，其活跃程度对患者预后产生重要影响。Ki-67作为增殖细胞表达的核抗原，是评估肿瘤细胞增殖活性最可靠的指标之一，可反映肿瘤细胞的增殖速率。多项研究结果表明，Ki-67可作为乳腺癌预后及治疗效果的预测指标，但亦有学者对此持相反意见[2]。由于标本制作程序、Ki-67表达阳性率计算和评估方法及临界值界定等尚未达成统一，Ki-67的临床应用存在一定困难。尽管如此，2009年St.Gallen国际乳腺癌会议仍将Ki-67连同ER、PR、CerbB-2共同列为乳腺癌亚型分型的依据，以指导乳腺癌临床治疗及预后判断[1]。Wiesner等[3]报道，Ki-67表达与乳腺癌的预后因素（如ER、PR、CerbB-2、患者年龄、肿瘤分级等）相关，且Ki-67高表达（≥20%）乳腺癌患者生存率较低，但与DFS无相关性。近年来乳腺癌治疗日趋个体化，大量患者得益于精准治疗。关于Ki-67表达与乳腺癌分子分型之间的关系，不同研究有不同结论。Niikura等[4]研究了包括 971例 ER（＋）CerbB-2（－）亚型的 1 331例原发性乳腺癌患者，探讨Ki-67表达阳性率与无复发生存率、无进展生存率的相关性，发现ER（＋）CerbB-2（－）、ER（＋）CerbB-2（＋）、ER（－）CerbB-2（－）及 ER（－）CerbB-2（＋）4 种乳腺癌亚型中，Ki-67只对ER（＋）CerbB-2（－）亚型的预后判断有价值，与其他亚型关系不密切。关于Ki-67的研究层出不穷，而其对治疗效果的预测作用也逐渐被重视。

本研究表明，不同分子分型乳腺癌患者的Ki-67表达率无显著性差异，但basal-like型组、Luminal B型（HER2+型）组和HER2+/ER-型组的Ki-67表达率具有显著性差异，提醒我们在选择新辅助化疗方案时，对于HER2+或basal-like型乳腺癌患者而言，Ki-67表达或许是一个重要的参考指标。