双氯芬酸钠直肠给药预防经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的疗效观察Δ

刘景田，俞建平，孙培龙，赵文生，蒋 淼，樊晓明#

(1.复旦大学附属金山医院普外科，上海 201508； 2.复旦大学附属金山医院消化科，上海 201508)

经内镜逆行胰胆管造影术(encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是目前临床诊断、微创治疗胆胰疾病的重要手段之一，且随着内镜技术的不断进步，其应用越来越广泛[1]。但由于ERCP的操作难度高，风险大，且术后易发生胰腺炎(post ERCP pancreatitis，PEP)(PEP的发病率约为1.3%～24.4%[2-3])，严重影响患者的身体健康和生活质量，甚至危及患者生命，并对患者造成严重的经济负担。因此，寻找PEP的有效预防措施对确保ERCP的疗效和提高患者的生活质量具有重要意义[4]。目前，PEF的发生机制尚不明确，可能是多种因素综合作用的结果，其中磷脂酶A2(PLA2)的激活在急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)早期炎症反应中发挥着重要作用[5]。双氯芬酸为第3代非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，对AP血清PLA2水平有明显的抑制作用，且多项研究结果均认为该药用于预防PEP的疗效较好[6]。本研究探讨了双氯芬酸钠直肠给药对预防PEP的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2016年1月—2016年12月复旦大学附属金山医院收治的拟行ERCP患者180例作为研究对象。纳入标准：经B超、CT或磁共振胰胆管造影等诊断为肝胆总管结石症；年龄18～65岁；术前血凝常规、血清淀粉酶及电解质在正常范围内。排除标准：AP、慢性胰腺炎病史者；妊娠期或哺乳期妇女；活动性消化溃疡、过敏等禁用NSAID者；合并严重心脑血管、肝肾疾病者。以随机数字表法分为口服低剂量组、口服高剂量组、直肠低剂量组、直肠高剂量组、口服安慰剂组及直肠安慰剂组，每组30例。口服低剂量组患者中，男性17例，女性13例；平均年龄(43.6±6.0)岁；平均手术时间(32.2±7.5) min；手术方式：十二指肠乳头切开术18例，十二指肠乳头球囊扩张术15例，胆管支架置入术18例，胆管取石术21例。口服高剂量组患者中，男性18例，女性12例；平均年龄(42.1±5.7)岁；平均手术时间(34.5±7.1) min；手术方式：十二指肠乳头切开术16例，十二指肠乳头球囊扩张术19例，胆管支架置入术15例，胆管取石术17例。直肠低剂量组患者中，男性14例，女性16例；平均年龄(41.6±5.3)岁；平均手术时间(33.1±8.2) min；手术方式：十二指肠乳头切开术15例，十二指肠乳头球囊扩张术16例，胆管支架置入术19例，胆管取石术17例。直肠高剂量组患者中，男性18例，女性12例；平均年龄(43.0±4.9)岁；平均手术时间(32.6±7.7) min；手术方式：十二指肠乳头切开术18例，十二指肠乳头球囊扩张术14例，胆管支架置入术18例，胆管取石术15例。口服安慰剂组患者中，男性19例，女性11例；平均年龄(41.2±5.8)岁；平均手术时间(35.4±8.5) min；手术方式：十二指肠乳头切开术15例，十二指肠乳头球囊扩张术17例，胆管支架置入术18例，胆管取石术15例。直肠安慰剂组患者中，男性20例，女性10例；平均年龄(44.4±6.4)岁；平均手术时间(33.4±8.1) min；手术方式：十二指肠乳头切开术13例，十二指肠乳头球囊扩张术17例，胆管支架置入术14例，胆管取石术19例。六组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者术前均禁食12 h，并行血常规、血凝四项、血淀粉酶、心电图和胸部透视等检查及碘过敏试验；ERCP术前1 h给予双氯芬酸钠或安慰剂，其中口服低剂量组、口服高剂量组患者分别给予双氯芬酸钠肠溶片(规格：1片25 mg)25、50 mg，直肠低剂量组、直肠高剂量组患者分别肛塞双氯芬酸钠栓(规格：50 mg)50、100 mg，口服安慰剂组、直肠安慰剂组患者分别口服安慰剂50 mg、直肠给予安慰剂100 mg；所有患者于ERCP术前10 min肌内注射哌替啶50 mg、地西泮5 mg及丁溴东莨菪碱20 mg，造影剂选用33%复方泛影葡胺，电子十二指肠镜选用Olyrnpus TJF260型。术中常规给予持续氧气吸入、心电监护及氧饱和度监测。术后常规禁食，给予抑酸药、维生素等；切口渗血明显者术后给予止血药；发热者及时行血培养并给予抗菌药物。所有患者的ERCP手术操作及术后治疗均由同一组医护人员完成。

1.3 观察指标与疗效评定标准

观察六组患者ERCP术前，术后4、24和48 h的血淀粉酶水平变化情况，腹痛、腹胀和发热等症状及相应的体征变化情况。高淀粉酶血症诊断标准：术后无腹痛、发热和呕吐，但血清淀粉酶水平>正常值上限(110 U/L)。PEP诊断标准：ERCP术后腹痛、腹部压痛持续>24 h，同时伴有血清淀粉酶水平>3倍正常值上限[7]。采用Ranson评分系统评估PEP的严重程度，评分>3分即为重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。必要时进行B超及CT检查。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 六组患者手术前后血清淀粉酶水平变化比较

术前，六组患者血清淀粉酶水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。六组患者血清淀粉酶水平在术后4、24 h明显升高，在术后48 h明显下降。术后4、24及48 h，六组患者血清淀粉酶水平明显高于术前，且口服低剂量组、口服高剂量组、直肠低剂量组和直肠高剂量组患者明显低于口服安慰剂组、直肠安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 六组患者手术前后血清淀粉酶水平变化比较 Tab 1 Comparison of changes of serum amylase levels among 6 groups before and after operation (±s)

2.2 六组患者术后PEP及高淀粉酶血症发生情况比较

与口服安慰剂组、直肠安慰剂组比较，直肠低剂量组、直肠高剂量组患者PEP发生率明显降低，直肠高剂量组患者高淀粉酶血症发生率明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；口服低剂量组、口服高剂量组患者PEP和高淀粉酶血症发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 六组患者术后PEP及高淀粉酶血症发生情况比较[例(%)] Tab 2 Comparison of incidences of postoperative PEP and hyperamylasemia among 6 groups [cases (%)]

2.3 六组患者术后Ranson评分及SAP发生情况比较

术后，直肠高剂量组患者Ranson评分明显低于其他五组，差异均有统计学意义(P<0.05)；六组患者SAP发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 六组患者术后Ranson评分及SAP发生情况比较 Tab 3 Comparison of Ranson score and incidence of SAP among 6 groups

3 讨论

ERCP虽为微创手术，但反复插管可导致十二指肠乳头与括约肌损伤，引起胰管内压升高，加之造影剂反复显影或过度充盈，增加了并发症的发生概率[8]。ERCP术后并发症包括急性PEP、急性胆管炎、出血和穿孔等。研究结果表明，PLA2、环氧酶(COX)及内皮细胞等相互作用，胰腺自身消化和胰腺腺泡分泌受损在PEP的发生机制中起关键性作用[9]。AP是一种“瀑布样反应”，由胰腺蛋白酶激活诱发，进而演变成为全身炎症反应，而PLA2、COX可能在全身炎症反应过程中发挥促进作用[10]。为改善ERCP的疗效及预后，临床上一直致力于PEP预防措施的研究，而药物预防是近年来的研究热点。

NSAID可抑制COX、PLA2的活性，有效阻断AP早期的炎症反应及病情发展。双氯芬酸作为第3代NSAID，对预防ERCP术后并发PEP具有较好的疗效[11]。通过预防性给药，可降低PEP的发生风险，但药物使用剂量及途径尚未达成共识。大部分研究采用双氯芬酸钠栓剂100 mg预防PEP，但也有研究通过直肠给予25或50 mg的低剂量双氯芬酸钠达到了良好的预防效果[12-13]。本研究结果显示，术后4、24及48 h，六组患者血清淀粉酶水平明显高于术前，且口服低剂量组、口服高剂量组、直肠低剂量组和直肠高剂量组患者明显低于口服安慰剂组和直肠安慰剂组，差异均有统计学意义(P<0.05)。与口服安慰剂组、直肠安慰剂组比较，直肠低剂量组、直肠高剂量组患者PEP发生率明显降低，直肠高剂量组患者高淀粉酶血症发生率明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明血药浓度与药效在一定范围内(100 mg)呈正相关，适当增加双氯芬酸钠的剂量可进一步降低血清淀粉酶水平。陈泽宇等[14]研究结果显示，100与150 mg双氯芬酸钠栓剂对PEP的预防效果无明显差异，表明当药效达到峰值后，即使血药浓度继续上升，药效仍持平甚至回落，其原因可能为双氯芬可增强对PLA2的抑制作用，但PLA2仅是PEP发病因素之一，未能完全影响预后效果，故推测双氯芬酸钠栓剂预防PEP的最大药效剂量为100 mg。

给药途径方面，经直肠给药达到药物峰浓度仅需30～90 min，生物利用度高达100%；而经口服给药达到药物峰浓度的时间约为2 h，生物利用度为50%～60%[15]。且直肠给药可避免NSAID所致的胃穿孔、胃出血等不良反应。故ERCP术前直肠给药起效更快，疗效更佳。本研究中，直肠低剂量组和直肠高剂量组患者术后血清淀粉酶水平相对较低，且直肠高剂量组患者Ranson评分明显低于其他五组，差异均有统计学意义(P<0.05)。欧洲消化内镜学会推荐，在无禁忌证的情况下，所有接受ERCP的患者应于术前或术后即刻经直肠给予双氯芬酸100 mg；对于PEP高危患者，建议预防性放置胰管支架[16]。

综上所述，高剂量双氯芬酸钠(100 mg)直肠给药预防PEP的疗效较好，能明显减轻PEP的严重程度。但由于本研究样本量有限，且观察时间较短，还需扩大样本样进一步深入探讨。

[1]中华医学会消化内镜分会ERCP学组.ERCP诊治指南·2010版:一[J].中华消化内镜杂志，2010，27(3)：113-118.

[2]Woods KE，Willingham FF.Endoscopic retrograde cholangiopan-creatography associated pancreatitis： A 15-year review[J].World J Gastrointest Endosc，2010，2(5)：165-178.

[3]刘大晟，罗羽宏，李震东，等.NSAIDs预防ERCP术后急性胰腺炎的研究进展[J].肝胆胰外科杂志，2014，26(5)：439-440.

[4]王静，吕瑛，邹晓平.ERCP术后胰腺炎防治的进展[J].世界华人消化杂志，2014，22(17)：2399-2405.

[5]Döbrönte Z，Toldy E，Márk L，et al.Effects of rectal indomethacin in the prevention of post-ERCP acute pancreatitis[J].Orv Hetil，2012，153(25)：990-996.

[6]Bonzi M，Fiorelli EM，Gruppo di Autoformazione Metodologica(GrAM).Autoformazione Metodologica(GrAM).Indomethacin prevents post-ERCP pancreatitis in selected high-risk patients[J].Intern Emerg Med，2012，7(6)：557-558.

[7]Cotton PB，Lehman G，Vennes J，et al.Endoscopic sphincterotomy complications and their management： an attempt at consensus[J].Gastrointest Endosc，1991，37(3)：383-393.

[8]Park SW，Chung MJ，Oh TG，et al.Intramuscular diclofenac for the prevention of post-ERCP pancreatitis： a randomized trial[J].Endoscopy，2015，47(1)：33-39.

[9]Santos-Antunes J，Pereira P，Vilas-Boas F，et al.Efficacy of Post-ERCP pancreatitis prophylaxis[J].Pancreatology，2015，15(3)： S124-126.

[10] Saritas U，Ustundag Y.Per-rectal diclofenac decreases the risk of post-ERCP pancreatitis： What about intramuscular diclofenac?[J].Endoscopy，2015，47(7)：659.

[11] Shi N，Deng L，Altaf K，et al.Rectal indomethacin for the prevention of post-ERCP pancreatitis： A meta-analysis of randomized contr-olled trials[J].Turk J Gastroenterol，2015，26(3)：236-240.

[12] Yuhara H，Ogawa M，Kawaguchi Y，et al.Pharmacologic prophylaxis of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreati-tis： protease inhibitors and NSAIDs in a meta-analysis[J].J Gastroenterol，2014，49(3)：388-399.

[13] 葛海珏.低剂量双氯芬酸钠栓在预防ERCP术后胰腺炎的应用评价[D].苏州：苏州大学，2016.

[14] 陈泽宇，曹文瑜，林晖.不同剂量双氯芬酸钠预防内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的疗效观察[J].福建医科大学学报，2016，50(1)：43-47.

[15] Wan J，Ren Y，Zhu Z，et al.How to select patients and timing for rectal indomethacin to prevent post-ERCP pancreatitis： a systematic review and meta-analysis[J].BMC Gastroenterol，2017，17(1)：43.

[16] 李晓青，钱家鸣.欧洲消化内镜学会2014年6月指南更新：经内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的预防[J].临床肝胆病杂志,2014,30(12)：1236-1238.