临床药师参与急性肺栓塞患者药物治疗的药学实践

刘国栋，周 丽

(解放军第四七七医院药剂科，湖北 襄阳 441003)

肺栓塞是由内源或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环和右心功能障碍的临床综合征，主要类型包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞及肿瘤栓塞等。其中，肺血栓栓塞症是最常见类型，是由来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致，以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理及临床表现[1]。肺栓塞的治疗药物主要包括抗凝药和溶栓药物。溶栓治疗是无溶栓绝对禁忌证的高危肺栓塞患者的一线治疗方案，但可能增加出血风险。急性肺栓塞患者抗凝治疗的目的是预防早期死亡、复发及致命性静脉血栓栓塞症[2]。华法林为常用治疗药物，但其疗效的个体差异大，临床药师的药学监护可在一定程度提高药物治疗效果。现探讨临床药师在急性肺栓塞患者的药物治疗中的作用，探讨问题和对策，为合理用药提供参考。

1 病例资料

某女性患者，63岁，身高160 cm，体质量64 kg，因“进行性胸闷、气急伴低血压1周余”于2015年10月3日入院。体格检查：血压(收缩压/舒张压)90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血常规、C反应蛋白无明显异常，血浆D-二聚体2.78 μg/ml；凝血功能检查：凝血酶原时间(PT)13.4 s，活化部分凝血活酶时间(APTT) 42.7 s，国际标准化比值(INR)1.0，肌钙蛋白0.078 ng/ml；动脉血气分析：pH 7.44，氧分压(PaO2)62.5 mm Hg，二氧化碳分压(PaCO2)33.1 mm Hg，血氧饱和度92.4%；心电图：窦性心率，T波改变；CT肺血管造影：肺动脉左右主干及分支内多发血栓形成，符合肺栓塞诊断标准。入院诊断：急性肺栓塞。

2 主要治疗过程

该患者为老年女性，无明显诱因下出现胸闷、气急，呈阵发性，伴有低血压，结合相关检查结果(如PaO2、PaCO2较低，D-二聚体偏高，肌钙蛋白偏高等)，依据急性肺栓塞患者早期死亡风险分层(急性肺栓塞可被分为高危和非高危，其中高危患者具有溶栓和抗凝指征，可表现为存在休克或者低血压、肺栓塞休克指数(SI)分级Ⅲ—Ⅴ或肺栓塞SI>1、影像学提示右室功能不全及心脏实验室生物标志物阳性等[2])，提示该患者属于高危急性肺栓塞。患者无溶栓禁忌证，入院后即开始溶栓、抗凝治疗。综合分析凝血功能检查结果(见表1)，给予溶栓及抗凝治疗方案：确诊后30 min，将注射用阿替普酶50 mg溶于灭菌注射用水50 ml中，静脉注射。第1日，给予依诺肝素钠注射液4 000 AxaIU，皮下注射，1日1次，第2日调整为6 000 AxaIU，皮下注射，每12 h给药1次；华法林钠片3 mg，口服，每晚1次。第6日测定INR为1.0，将华法林钠片调整为3.75 mg，口服，每晚1次。第7日测定INR为1.0，将华法林钠片调整为4.5 mg，口服，每晚1次。第9日测定INR为1.3，将华法林钠片调整为6 mg，口服，每晚1次，其他治疗方案继续。第10、11及13日测定INR分别为1.4、1.5及1.8，第14、15日INR分别为2.1、2.0，第15日停用依诺肝素钠注射液，给予华法林钠片6 mg，口服，每晚1次，并给予出院带药，出院后继续华法林钠片6 mg，口服，每晚1次。

表1 患者住院期间凝血功能检测指标 Tab 1 Changes of indices of coagulation function of patients during hospital stays

3 药学监护

3.1 溶栓治疗

急性肺栓塞发病后越早溶栓效果越好[3]。根据急性肺栓塞相关早期死亡风险的危险分层[4]，该患者存在低血压， CT肺血管造影结果显示肺动脉左右主干及分支内多发血栓形成，为高危患者，确诊后立即溶栓治疗，目的是将患者血液中的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而溶解血栓。溶栓禁忌证主要有：出血性脑卒中；6个月内缺血性脑卒中；中枢神经系统损伤或肿瘤；近3周内重大外伤、手术或头部损伤；1个月内消化道出血；已知的出血高风险等绝对禁忌证。6个月内短暂性脑缺血发作；应用口服抗凝药；进行不能压迫止血部位的血管穿刺；近期曾行心肺复苏；难以控制的高血压；严重肝功能不全；感染性心内膜炎；活动性溃疡等相对禁忌证。在无溶栓禁忌证的情况下及时采取溶栓治疗，可改善血栓阻塞、降低肺动脉压力、改善右心功能、增加心室输出量及维持循环稳定[5]。溶栓治疗能比单纯肝素抗凝更快地恢复肺血流灌注，更快降低肺动脉压力和肺血管阻力，改善右心室功能。临床医师与临床药师根据肺栓塞治疗原则，结合患者病史、体格检查及辅助检查等共同商讨制订治疗方案，临床药师提出用药建议和药学监护计划。

(1)药物的选择。目前临床常用的溶栓药包括链激酶、尿激酶和阿替普酶等。链激酶是从β-溶血链球菌培养液中提取的，可间接激活纤溶酶原，但其有抗原性，易发生过敏反应，6个月内不能重复应用。尿激酶是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的胰蛋白酶，可直接将纤溶酶原转变为纤溶酶，发挥溶解血栓的作用，无抗原性，无过敏反应，但与链激酶一样对纤维蛋白无选择性。阿替普酶为基因重组DNA技术生产的药物，无抗原性，无过敏反应，与血栓中纤维蛋白有高度亲和力，可直接将纤溶酶原转为纤溶酶，而较少激活体循环系统的纤溶酶原，能减少血栓在肺动脉内停留时间而造成的肺动脉内皮损伤，减少血栓附着在静脉瓣上的时间，降低远期慢性血栓栓塞性肺高压及下肢静脉瓣功能不全后遗症的发生危险，可更快发挥作用，降低早期病死率[6]。故临床药师推荐首选阿替普酶进行溶栓治疗，临床医师采纳建议，给予注射用阿替普酶。(2)给药剂量的选择。国外研究结果显示，阿替普酶100 mg能改善血流动力学稳定的急性肺栓塞患者的临床病程，降低病情恶化事件的发生率[2]。国内开展了阿替普酶治疗118例急性肺栓塞的临床研究，65例患者给予半量(50 mg)持续静脉滴注2 h，53例患者给予全量(100 mg)持续静脉滴注2 h。结果显示，50 mg组患者的疗效与100 mg组类似，且安全性更高，体质量<65 kg者的出血事件明显减少[6]。阿替普酶50 mg治疗可为患者节省医疗费用，具有较好的卫生经济学优势[7]。从临床疗效、安全性和经济效益等各方面综合考虑，临床药师推荐给予注射用阿替普酶50 mg最为适宜，临床医师采纳建议。(3)给药时间的选择。肺组织氧供丰富，有肺动静脉、支气管动静脉和肺泡内换气三重氧供，因此肺梗死发生率低，即使发生也相对较轻。肺栓塞溶栓治疗的目的不完全是保护肺组织，更主要是尽早溶解血栓，疏通血管，改善肺血流动力学，降低早期死亡风险；减轻血管内皮损伤，降低慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生概率。研究结果显示，有症状的急性肺栓塞患者在6～14 d内溶栓仍有一定作用[6]，但48 h内溶栓的效果最为理想[8]，故应在急性肺栓塞早期开始溶栓治疗。本案例中，该患者诊断为急性肺栓塞30 min后即给予阿替普酶50 mg溶栓治疗，临床药师认为上述用药符合《急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)》的推荐。经溶栓治疗后，患者症状减轻，呼吸困难好转，PaO2、PaCO2回升。

3.2 抗凝治疗

溶栓后的抗凝序贯治疗需要及时进行。溶栓治疗后监测，若APTT<80 s，便应该开始抗凝治疗[9]。标准的抗凝疗程应≥3个月，在此期间，急性期治疗为在前5～10 d应用肠外抗凝血药(通常为低分子肝素或磺达肝癸钠)联合维生素K拮抗剂，使患者INR尽快达到2.0～3.0[10]。给予低分子肝素和磺达肝癸钠进行初始抗凝治疗的效果优于普通肝素，发生大出血和肝素诱导性血小板减少症的风险也较低。该患者入院第1日测定INR为1.0，给予依诺肝素钠注射液4 000 AxaIU，皮下注射。依诺肝素钠属于低分子肝钠，按体质量计算给药剂量，一般不需常规监测。药品说明书推荐该药给予100 AxaIU/kg，1日2次。该患者体质量64 kg，临床药师认为给予6 000 AxaIU/次的剂量更符合药品说明书的推荐，临床医师表示接受，故于第2日将依诺肝素钠注射液的剂量调整为6 000 AxaIU，皮下注射，每12 h给药1次。

同时，确诊肺栓塞后最好在肠外抗凝的同时尽早使用维生素K拮抗剂。华法林是国内最常用的抗凝药，其通过抑制依赖维生素K凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ)的激活而发挥抗凝作用，其有效性和安全性同抗凝效应密切相关。由于华法林具有治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物易发生相互作用等特点，故在不同个体中的抗凝效果差异较大，用药时必须密切监测，防止过量或剂量不足所致的各种情况[11]。该药的剂量需根据INR调整，《华法林抗凝治疗的中国专家共识》指出，其最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低[11]；当INR >4.5时，出血风险显著增加[12]。由于华法林需要数日才能发挥全部作用，为达到快速抗凝的目的，通常与普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠重叠应用。美国胸科医师学会(ACCP)第9版血栓预防和抗栓治疗指南推荐华法林钠需与普通肝素或低分子肝素重叠使用5 d，当INR达到目标范围(2.0～3.0)并持续2 d以上时，可单独使用华法林钠[9]。该患者华法林钠片与依诺肝素钠注射液重叠使用，第14、15日连续测得INR为2.1、2.0，临床药师建议第15日INR为 2.0时停用依诺肝素钠注射液，临床医师采纳建议。患者生命体征平稳，急性肺栓塞临床症状缓解，无特殊不适主诉。

3.3 溶栓后序贯抗凝

出血是抗凝治疗最常见的不良反应，华法林的剂量要依据INR监测结果进行调整，以使INR达到“理想抗凝强度”[13]。研究结果显示，INR从2～2.9升至3～4.4时，出血发生概率增加1倍；INR为4.5～6.9时，出血发生概率增加4倍；INR>7.0时，出血发生率增加5倍，INR增高明显者甚至可能发生死亡[10]。一般要求INR的目标范围为2.0～3.0，然后根据患者凝血功能的监测结果调整华法林剂量，以避免抗凝治疗失败或增加出血风险等[14]。华法林抗凝患者普遍存在对抗凝治疗知识认知度低、抗凝治疗达标率低等问题，临床药师应加强抗凝治疗管理工作，提高抗凝治疗的有效性和安全性[15]。治疗期间，临床药师对患者进行用药宣教，如增加对华法林的认识，提高患者的用药依从性；密切关注是否有出血等不良反应的发生，指导患者如何自我观察出血情况；开展华法林服药后的专题教育，嘱患者避免划伤和碰伤，如果出现口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿，及时就诊。临床药师还对患者进行出院后的用药宣教，嘱患者出院后1周复查INR，若INR在2.0～3.0范围内，持续服用华法林3～6个月，可每个月查1次INR。

综上所述，对于伴休克或低血压的高危肺栓塞患者应进行溶栓治疗，迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注，逆转右心衰竭，增加肺毛细血管血容量，降低病死率和复发率。高度怀疑或确诊为急性肺栓塞的患者应立即给予抗凝治疗，防止血栓 再次形成和复发。在溶栓和抗凝治疗过程中，临床药师利用所掌握的药学知识，适时对医师用药提出合理化建议，并根据患者具体情况制订个体化药学监护方案，进行华法林的专题用药教育，以提高患者用药的依从性，减少药品不良反应/事件，提高临床治疗效果。

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