性发育异常19例的临床诊治分析

史 策，贾赞慧，孙 鸽，沈歆旸，郑桂英*

(1.吉林大学第二医院 妇产科,吉林 长春130041；2.南方医科大学珠江医院 妇产科,广东 广州510282)

性发育异常(DSD)包括一大组疾病，这些疾病的病人在性染色体、性腺、外生殖器或性征方面存在一种或多种先天性异常或不一致。既往称两性畸形，2006年欧洲及美国儿科内分泌学会(ESPE/LWPES)提出DSD的概念，并建议摒弃带有歧视含义的传统命名。该病较为罕见，临床发病率约为1/(4500-5500)[1]。根据染色体核型可将DSD疾病分成3大类，即染色体异常型DSD，46，XX型DSD和46，XY型DSD。本文收集了2008年1月至2016年7月本院妇产科与泌尿外科收治DSD共19例，对其行回顾性分析。

1 病例资料

本次收集DSD患者共19例。社会性别为男性者2例，女性17例。就诊年龄3-31岁，平均(17.63±7.88)岁。其中11例为首次确诊，8例曾于外院确诊，平均首次确诊年龄(13.84±6.78)岁。

本组19例患者表型男型2例，女型17例，主要以青春期后无月经或发现外阴畸形为原因就诊。19例均行染色体核型分析；18例行妇科超声检查，10例探及子宫样回声；19例患者均行肾输尿管超声，均未发现异常。4例行双侧肾上腺CT，3例可见肾上腺回声增粗。除2例儿童期患者外，均行性激素6项检测，10例同时行皮质醇、醛固酮及ACTH检测(见表1)。

17例选择女性社会性别，选择男性社会性别者1例，全部接受手术治疗；1例患者年龄较小，未作出性别选择。接受皮质醇替代治疗者10例，术后辅助性激素补充治疗者11例(见表2)。

46,XX型DSD 13例。其中先天性肾上腺皮质增生症(CAH)10例，就诊年龄3-31岁，平均(18.20±8.48)岁，社会性别均为女性。呈女性表型，有不同程度男性化及月经失调。阴蒂肥大、阴唇不同程度融合并伴阴道狭窄。10例患者性激素检测结果示T增高，4例伴E2减低。超声检查可见子宫、卵巢，3例行CT检查见肾上腺增粗。该组患者均行外阴整形术。并予皮质醇激素替代，5例患者术后行雌、孕激素周期序贯疗法。

尿生殖窦发育异常1例，出生后即发现外阴似男型，至青春期月经正常来潮，外阴畸形未见加重，阴蒂肥大似小阴茎，长约1.0 cm，尿道外口与阴道外口融合，阴道上2/3形态正常。超声检查见正常子宫、卵巢，内分泌6项均正常范围。行外阴矫形术、阴蒂海绵体切除术。

2例社会性别为男，1例患儿因隐睾、尿道下裂行阴茎直立术、尿道修补术及腹股沟肿物切除术，术中意外发现输卵管组织，家属选择男性社会性别，拒绝探查性腺。1患儿超声检查未探及子宫、卵巢等，外阴男型，阴囊空虚，患儿家属拒绝手术探查性腺。

表1 19例性发育异常患者的临床特征

注：T睾酮，E2雌二醇，ACTH促肾上腺皮质激素，尿17-KS 尿17-酮类固醇

表2 18例手术患者的临床诊断及治疗方案

该组病例共6例，社会性别均为女性。雄激素不敏感综合征(AIS)5例，其中完全性雄激素不敏感综合征(CAIS)3例，女性表型，乳腺发育良好，外阴女型，可探及盲端阴道3-7 cm不等。不完全性雄激素不敏感综合征(PAIS)2例，女性表型，但有男性化表现，体格较同龄女性高大，腋毛、阴毛浓密，乳腺发育不良，有小喉结。阴蒂肥大，大小阴唇不同程度融合，阴道为盲端。5例患者超声检查均未探及子宫及卵巢回声。行隐睾切除术，术后行雌激素替代治疗维持女性第二性征。2例PAIS患者行外阴整形术切除肥大阴蒂及阴道成形术。

5-α还原酶缺陷1例，15岁，出生时外阴正常女型。青春期始出现阴蒂增大，似小阴茎，长约6 cm。可探及盲端阴道长5 cm，无月经来潮及第二性征发育。内分泌6项示T呈男型水平。腹腔镜探查双侧腹股沟管内口处见睾丸及附睾，无子宫、输卵管。行双侧睾丸切除术、阴蒂海绵体切除术，术后予雌激素替代治疗。

2 讨论

性发育是一个复杂的连续过程，包括了原始性腺形成睾丸或卵巢(性别决定)和内外生殖器分化(性分化)及发育。此过程中任何步骤异常均可导致DSD的发生。

DSD的发病机制复杂，临床表现多样，但病因与临床表现不存在严格对应关系。患者主要表现为内外生殖器发育异常、第二性征发育异常以及性腺功能异常的伴随症状，如身高发育异常、骨质疏松等，CAH患者可同时合并肾上腺皮质功能减低及水盐代谢失衡。大部分DSD患者出生时即可出现外阴性别模糊，且随着年龄增长，这种外阴发育异常体内异常激素水平作用下进行性加重，但亦有部分类型DSD如46，XY型DSD中5-α还原酶缺陷、CAIS患者，出生时外阴可为完全女型，青春期起始出现不同程度男性化。接近60%的5α-还原酶缺陷患者及全部CAIS患者出生时均被认定为女性性别[2,3]，至青春期性腺功能启动后，因女性原发性闭经或出现进行性加重的男性化体征而就诊，此时患者已形成性心理及性别角色，易造成性别认知的混乱。同时进行性加重的男性化体征也增加了手术矫形的难度。故而对于DSD患者早期诊断是改善预后的重要因素。

DSD患者的明确诊断有赖于实验室诊断、染色体核型及基因学检测，对于出生后存在外阴性别模糊、女性生殖器阴蒂肥大、腹股沟或阴唇肿物、男性生殖器伴明显小阴茎或双侧隐睾及尿道下裂者、有DSD家族史等疑有性发育异常的新生儿；或青春期发育延迟、女性男性化、第二性征不发育、男性乳房发育或周期性血尿等症状的患儿，应注意行DSD评估。一线检查包括X/Y染色体核型及特异性探针检测、盆腹腔影像学检查、17-羟孕酮、睾酮及促行性腺激素、抗苗勒氏管因子、血清离子及尿液化验等[4]。对于一线筛查存在异常者，应根据异常指标选择进一步检查化验，如对疑为CAH者行ACTH兴奋试验评估肾上腺分泌功能，疑有隐睾或需鉴定性腺类型则可先行hCG兴奋试验，必要时需行性腺探查。分子水平的基因学检测有助于DSD的病因学诊断，现有研究发现80%的46，XX卵睾型性发育异常患者存在SRY基因，另外20%患者可通过基因芯片技术检测到SOX9或SOX3重拍或SOX9拷贝数异常[5]。尽管近年来基因检测研究不断深入，但由于现有基因学检测成本较高、质量管理难度大，临床上开展较为困难。

DSD患者的治疗关键是性别选择，影响性别选择的主要因素包括DSD的类型、生殖器表型、手术方法、潜在生育能力、是否需要长期激素替代治疗、患者及家属心理认同及某些特殊文化习俗等[6]。确定性别后，对于异常发育的外阴可行手术整形，目前对于DSD患者的手术时机选择仍有争议，基于尊重人权的原则，延迟至青春期后手术似乎更有利于患者本人基于个人意愿做出合理性别选择[7]。但在卵睾型DSD中，发不良睾丸及卵睾中睾丸组织约2.6%合并具有潜在恶性的生殖细胞肿瘤[8]，性腺发育不全者约30%-60%发生生殖细胞肿瘤，因此诊断明确后应尽早切除未分化的性腺、卵睾或发育不良的睾丸[9]。

性腺功能低下、性腺发育不全或分配性别后切除性腺者应给予性激素补充疗法，促进身高发育、维持第二性征并预防骨质疏松。CAH患者因皮质醇合成功障碍，T合成增多，过量雄激素加速骨骺愈合，患者儿童期身高发育较早，但最终身高往往矮小。需终生皮质醇替代治疗，治疗效果与诊治时机密切相关，及时正确的治疗可以使患者达到理想的最终身高，避免不必要的男性化，并有望恢复正常排卵及生育功能[10]。

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