结核病患者脊柱手术对罗库溴铵药效动力学的影响及其机制的研究

郭春燕，吴 莉

(内蒙古医科大学附属医院 麻醉科,内蒙古 呼和浩特010050)

内蒙古自治区位于中国北部，经济较为落后，结核病发病率一直居高不下，近年来，结核病流行病学调查显示，全国结核患病率整体下降，虽然内蒙古自治区结核患病率逐年减少，但仍高于全国平均水平。肌松药的药效受多种因素影响，年龄、性别、药物之间的相互作用均影响到肌松药的药效动力学。结核病患者对肌松药普遍不敏感，但是与非结核病患者相比，肌松药在插管全麻或硬外麻醉复合全麻患者的使用量更大。结核病患者长期服用的抗结核病药物多具有肝功能损失、神经肌肉系统损害作用。研究认为，抗结核药物异烟肼、利福平可影响肝药酶活动，并损害肝功能及外周神经。罗库溴铵在临床使用上，具有起效快的特点，同时肌松作用明显，故其在临床上应用较多。通过研究表明，本类患者使用肌松药[1]易出现代谢不全的现象，从而引起诸多并发症危害患者预后，结核病患者因长期服用抗结核药物[2,3]，抗结核药物会影响到患者服用的其它药物的药效，研究表明[4]本类患者服用干扰肌松药时，药效就发生了改变。但是目前，我国医疗研究还没有明确提出罗库溴铵药效与结核患者之间的关系。

研究实验表明，在使用罗库溴铵时，使用量以体表面积为准，可以减少其正常使用率，同时个体在时效上的差异性也会相对减少。但结核病患者对肌松药的影响机制一直不明确，本课题主要是研究结核病患者肝功能状态以及血清胆碱酯酶活性和肌松药代谢及血清浓度的关系，从而探讨结核病患者对肌松药罗库溴铵不敏感的机制，为临床麻醉提供严谨的科学证据，进一步保证结核病患者临床麻醉安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月-2017年6月期间入院的拟行插管全麻脊柱手术的结核病患者30例以及30例非结核病、肝功能正常的脊柱手术患者为研究对象。

1.1.1入组标准：①需全麻的脊椎手术(胸腰椎手术)成年患者；②明确有结核病病史，且手术近三个月内有服用氨基糖苷类抗生素患者；③肝功能Child-Pugh A级或肝功能正常者；④同意治疗方案并积极配合者。

1.1.2排除标准：①严重肾功能异常者；②肝功Child-PughB级或B级以上者；③恶性肿瘤患者；④自身免疫性疾病；⑤近3个月内服用激素者；⑥拒绝配合治疗者。

1.2 受试者的分组

选择2016年1月-2017年6月期间入院的拟行插管全麻脊柱手术的结核病患者30例为试验组，另选取30例脊柱手术的非结核病、肝功能正常者为对照组。

1.3 研究方法

1.3.1药效学参数测定方法 患者术前常规禁饮、禁食，进入手术室后，需要对患者右上肢进行18G静脉留置针处理，而后对患者的多项指标进行检测，包括ECG、MAP、SPO2、BIS、ERCO2和体温。为了防止术中知晓，控制患者的BIS值在40-60之间，需要给予咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg，丙泊酚约2.5-4 mg/L(血浆浓度)的注射。监测患者肌松情况可以通过连接神经肌肉对其进行检测而达到，通过强制刺激确定监测点，监测环境为60 mA的电流，2Hz的频率以及串间间隔为15 s，持续监测四个成串刺激。当监测到肌体发生肌颤搐反应(T1)SHIH,其值应控制在90-110之间，在肌颤搐反应发生5 min后，给按体表面积计算量的2倍的2 2ED95罗库溴铵量，其中体表面积的计算公式为：0.061与身高的乘积加上0.012与体质量的乘积的和减少0.0099的差，ED95数值为8.32 mg/m。在肌颤搐反应为0时，连续3次的监测值为0后，就可以对患者进行气管插管处理，调节患者的呼吸机参数，参数值ETCO2控制在35-45 mm Hg之间。在检测期间，需要持续对患者泵注丙泊酚2.5-6 mg/L，瑞芬太尼效应室浓度2- 4 ng/ml，此举的目的是为了控制患者的BIS值在40-60之间。在TOF监测过程中，不对患者进行其它操作，室内温度保持在22-25 ℃之间。监测过程中需要对以下数据进行把控：起效时间(给药完毕-0)、临床作用时间(0-25%)、恢复指数(25%-75%)、药理作用时间(给药完毕-90%)、气管插管条件，以及麻醉诱导前(t0)、给予肌松药后5(t1)、15 (t2)、30(t3)、45(t4)、60(t5) min时的平均动脉压(MAP)和心率(HR)。

1.3.2血清胆碱酯酶测定 选择利德曼生化技术有限公司所生产的ChE测定试剂盒(HE7384)完成血清胆碱酯酶测定，于2-8℃恒温箱保存该试剂。测定过程中，集中采用了当前已经相对成熟的丁酞硫代胆碱法。具体的测定原理可以简单表达为：丁酞硫代胆碱醋在ChE作用下发生水解反应，DTNB将和水解反应后所生成的硫代胆碱发生反应，对上述过程中所生成的5-硫代硝基苯甲酸(5-TNBA)的具体生成量的测定，即可确定酶活性整体水平。本阶段试验主要用到如下设备：台式离心机、日立HITAcHI7170A分光光度计以及恒温水槽。实验流程为：室温下保存3 μl +Rl试样3 min，将R2试剂缓慢滴加其中，在室温环境下保温30 s后对其吸光度变化情况进行针对性测量(取1.5 min内数值为准)。

1.3.3血清罗库溴铵浓度测定 采用高效液相色谱法测定罗库溴铵的血药浓度。分别在注射罗库溴铵麻药后2 min(T1)、30 min(T2)、60 min(T3)、术毕后3 h(T4)、12 h(T5)不同时间段采外周静脉血(非注射药物一侧肘正中静脉)。于含肝素试管中添加3 ml血液试样，并以3 000 rpm离心机混合物进行10 min离心处理。取上清于-20℃保温箱中存放。取上述血浆样品500 μl，加入500 μl超纯水混匀，添加氯仿提取液2 ml并于充分混合后于12 000 rpm离心机进行5 min离心处理。以上述方法进行3次提取并对其混合液体进行合并处理。然后，在50℃水浴环境下对离心后液体进行氮气流吹干，并在流动相复溶后取50 μl残留物进样。500 μl添加罗库溴铵定容为1 ml，将其进一步划分为10 μg/ml、20 μg/ml、40 μg/ml、50 μg/ml、100 μg/ml、200 μg/ml、400 μg/ml置旋涡混合器上混匀后，加入2 ml含5%异丙醇的氯仿提取液，进样，得到空白血浆、罗库溴铵标准溶液和患者血浆罗库溴铵浓度的色谱图。描绘浓度曲线，确定样品维库溴铵浓度。

1.4 统计方法

研究过程中所有基础数据均通过SPSS19.0软件进行初步分析。计量数据分析以方差分析为主，以“均数±标准差”表示统计结果，采用的统计学方法包括t检验；计数数据采用卡方检验。以P<0.05表示差异具有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者一般资料的比较

本研究中，所有病患均在详细解释实验目的后签署知情同意书，并且实验方案得到本院伦理委员会批准。TB组为实验组，共计30例行插管全麻脊柱手术的结核病组，而对照组N组则为非结核病组，同样入选30例病患。两组病患ASA分级Ⅰ-Ⅱ级，平均年龄33.4±6.1。TB组和N组在治疗环境、性别、BMI以及ASA分级上均无明显统计学差异 (P>0.05)。两组病患的具体一般资料对比情况如表1-2所示。

表1 两组患者一般资料的比较

表2 两组患者一般资料的比较

2.2 两组患者HR及MAP变化的比较

术中两组病患均未表现出明显的体动反应，并且无明显不良反应。麻醉诱导后，两组病患HR与MAP下降显著(P<0.05)，不过经组间对比后发现，两组血流动力学差异 (P>0.05)，不具有统计学意义。两组病患相关指标变化情况对比数据如表3所示。

表3 两组患者HR及MAP变化的比较

2.3 两组患者药效学参数的比较

相对于对照组来说，TB组罗库溴铵作用时间出现了非常显著的下降(P<0.05)，然而T1最大抑制、药理作用时间以及起效时间的组间对比如表4所示，并无统计学意义 (P>0.05)。

表4 两组患者药效学参数的比较

2.4 两组患者肝功能指标比较

肝功能损害的类型以血清谷丙氨酸转氨酶升高为主，少数血清总胆红素、血清直接胆红素升高，研究结果显示，结核患者血清谷丙氨酸转氨酶、血清总胆红素、血清直接胆红素异常比例均高于正常对照组(P>0.05)，详见表5。

表5 两组患者肝功能指标比较

2.5 两组患者血清胆碱酯酶测定比较

结核患者血清胆碱酯酶浓度为(39.7±9.9)U，显著低于正常对照组(61.3±8.8)U，且差异存在统计学意义(P>0.05)，详见表6。

表6 两组患者血清胆碱酯酶活性测定比较

2.6 两组患者血清罗库溴铵浓度比较

注射罗库溴铵麻药后2 min、30 min、60 min患者血清罗库溴铵浓度不存在显著差异(P>0.05)，术毕后3 h、12 h结核组患者血清罗库溴铵浓度显著低于正常对照组， (P<0.05)有统计学差异，具体对比数据如表7所示。

表7 两组患者血清罗库溴铵浓度比较

3 讨论

罗库溴铵是在当前临床上应用非常广泛的一种麻醉药剂，是现有技术水平下提供肌肉松弛条件的首选药物之一。不过亦有研究成果证明，全麻病患的术后恢复过程中，术后肌肉松弛残留的比例高达 20-60%，可诱发多种疾病[7-9]，因此对本课题进行更为深入的研究有着重要的临床价值。罗库溴铵以肝脏摄取、肾排泄以及胆汁排泄为主。罗库溴铵的药效学受不同疾病和药物影响。有报道认为，罗库溴铵和CYP酶结合[10,11]将对其药效学产生直接影响。也同样有研究成果称，肝功能不全病患经由多次罗库溴铵注射后，体内罗库溴铵浓度积累将导致肌松恢复时间延长[12]。作为一种非常典型的慢性消耗性疾病，结核病病患如长期口服抗结核药物，体内代谢将会出现不同程度的紊乱；而利福平和异烟肼分别是CYP酶诱导剂[13]和酶抑制剂。Tamaki的研究成果证明链霉素具有肌肉松弛作用。

研究实验表明，肌松药对肌体的反应受到多个因素的影响，其中包括体液循环、药物相互作用、疾病种类以及电解质[14]。当心输出量减少时，首先会导致肝血流量的减少，从而降低对肌松药的代谢速度，肌松药对肌体的影响增加[15]。在临床表现上，当患者使用肌松药后，药效的使用时间会受到神经肌肉接头的剂量、非脂肪组织的影响，对比按体表面积罗库溴铵的用量参数，可以减少体脂差异对患者临床表现的影响。在实验对比中，选择的两组患者在年龄、性别、术前生理情况等都基本情况差异无统计学意义，患者均是非困难气道患者，所以2组患者具有实验对比性。对2组患者均进行全身麻醉诱导处理，患者的血压发生了轻微变化，但是组内患者成员之间血流动力学差异无统计学意义。研究表明，在临床作用时间对比上，TB组时间短于N组，试验结果与刘敏强等研究结论一致，抗结核药利福平可能是影响罗库溴铵临床作用时间差异的主要原因。罗库溴铵对结核病患者的临床作用时间短于普通患者，所以为保持适宜的肌松程度，需要在间隔时间内加大肌松药的用量，结核病患者为了满足手术肌松要求，多次给予罗库溴铵后是否增加术后并发症的发生率尚不清楚。

结核患者血清谷丙氨酸转氨酶、血清总胆红素、血清直接胆红素异常比例均高于正常对照组(P>0.05)，有报道指出肝功能损害的类型以血清谷丙氨酸转氨酶升高为主，少数血清总胆红素、血清直接胆红素升高，故而可以推断结核患者的肝功能受损。我国目前主要采用短程监督化疗的方法来控制结核病，短程监督化疗主要涉及到3类重点药物，分别为异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，肌体通过肝脏代谢这三种药物，所以容易对肝脏造成损坏，引发肝细胞毒性，可以导致药物性肝损伤。结核患者血清胆碱酯酶浓度为(39.7±9.9)U，显著低于正常对照组(61.3±8.8)U，且差异存在统计学意义(P>0.05)；注射罗库溴铵麻药后2 min、30 min、60 min患者血清罗库溴铵浓度不存在显著差异(P>0.05)，术毕后3 h、12 h结核组患者血清罗库溴铵浓度显著低于正常对照组，差异存在统计学意义(P<0.05)。

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