心律失常致缺血性脑卒中研究进展

邓秀琼综述，张晓刚审校（重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆400016）

缺血性脑卒中的高发病率正成为人类健康的杀手，脑卒中后遗症严重增加了社会经济及家庭负担。美国2013年数据显示，700万脑卒中患者中有高达87%的患者为缺血性脑卒中[1]。2012年我国黄久仪等[2]采用整体抽样方法统计得出，缺血性脑卒中年患病率为158.4/10万。缺血性脑卒中包括脑血栓形成及脑血栓，而心源性脑栓塞占缺血性脑卒中比例为17%～36%[3]。且心源性所致的脑栓塞较脑血栓形成更严重、复杂，有更高的死亡率及出血转化率，因此正逐渐引起心血管内科及神经内科医生的重视。而心律失常是引起心源性脑栓塞最常见的原因。本文就常见各种心律失常引起缺血性脑卒中作一综述。

1 心房颤动（房颤）致缺血性脑卒中

1.1 概述 房颤是引起缺血性脑卒中最常见的心律失常，在人群中患病率为1%～2%；估计全球有3 000万到1亿例房颤患者[4]，且房颤的发病率及患病率均随着年龄的增长而增加。目前，随着人口老龄化的加剧，房颤人群还将继续增加。此外，房颤的发病还与种族相关，目前研究表明，白加索人群患病率最高，亚洲人群虽然患病率低，但脑卒中的风险却相对较高[5]。研究发现，非瓣膜性房颤引起缺血性脑卒中发生的概率是对照组的5.6倍，瓣膜性房颤则高达17.6倍；非瓣膜病房颤发生脑栓塞事件的年风险率为5%，是非房颤患者的2～7倍，占所有脑栓塞事件的15%～20%[6]。

1.2 发生机制 房颤致缺血性脑卒中的发生主要与异常的血凝状态有关，包括血液的高凝状态、心房的收缩力降低及心房结构的重塑。心房的扩张引起心房梳状肌量及正常心内膜面的减少，导致内皮功能的紊乱、凝血因子的激活（Xa因子、凝血酶），为血栓形成营造有利的环境[7]。心房结构的改变、内皮功能紊乱会导致心肌的纤维化，引起心房心肌病，而心房心肌病与血栓形成有关已经得到广泛的证实[8]。心房的纤维化会引起心房舒缩功能障碍、心房内血流速度减慢，促进血栓形成。心房的重塑特别是左心耳的扩大也会引起血流缓慢，非瓣膜性房颤90%的血栓来源于左心耳[9]。

1.3 脑卒中的预防 房颤要早诊断、早治疗，其中隐匿性房颤、阵发性房颤在房颤致缺血性脑卒中方面占重要地位。但常规十二导联心电图对阵发性房颤、隐匿性房颤的检出率较低。随着医学技术的进步，对房颤的筛查也逐步提高。目前，房颤的筛查手段主要包括脉搏检查、血压监测仪（BPMs）、非十二导联心电图、智能手机应用程序等[10]。一项meta分析对这4类筛查方式的准确性进行了评估：脉搏检查对于诊断房颤的敏感度为92%，特异度为82%；BPMs敏感度为98%，特异度为92%；非十二导联心电图的敏感度为91%，特异度为95%；智能手机应用程序也有类似的发现，但目前研究规模不大[10]。最终得出结论：BPMs、非十二导联心电图比常规十二导联心电图对于房颤的诊断有更高的准确性[11]。因此，2016年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐对大于65岁人群通过脉搏或心电图节律分析进行房颤的机会性筛查；短暂性脑缺血发作/缺血性脑卒中患者对房颤的筛查需持续心电监测至少72 h；卒中患者推荐长期非侵入性或植入性心电监护筛查隐匿性房颤；年龄大于75岁或脑卒中高风险患者，需进行系统性心电图筛查房颤[12]。

房颤是缺血性脑卒中的独立危险因素，通过抗凝治疗可显著降低缺血性脑卒中发生率；目前推荐采用CHA2DS2-VASc评分对房颤患者进行脑卒中危险分层。评分0分者无须抗凝治疗；男性1分，女性2分可选择抗凝（Ⅰa，B）；男性大于或等于2分，女性大于或等于3分者需要抗凝治疗（Ⅰ，A）；所有患者均不推荐予以阿司匹林抗血小板治疗（Ⅲ，A）。对于非瓣膜性房颤患者，如无新型抗凝药物（NOAC）使用禁忌，应首选NOAC，其次为维生素K拮抗剂；对于瓣膜性房颤，维生素K拮抗剂为唯一推荐药物[12]。对于存在长期抗凝禁忌的患者，左心耳封堵也可作为选择（Ⅰb，B）；但左心耳封堵后，对于存在脑卒中风险的患者仍建议抗凝治疗。对于有症状的阵发性房颤患者，若抗心律失常药物不能很好地控制，建议行导管消融（Ⅰ，A），对脑卒中高风险患者即使成功恢复窦性节律仍需要抗凝治疗以降低缺血性脑卒中的发生[11]。

2 病态窦房结综合征（SSS）致缺血性脑卒中

2.1 概述 SSS是由于各种心脏疾病引起窦房结及其周围病变，导致心脏起搏或传导功能异常引起一系列心律失常，包括窦性停博、窦房阻滞、窦性心动过缓、快-慢综合征等。这一系列缓慢性心律失常可引起脑供血不足，导致缺血性脑卒中。此外，SSS常需要心脏的起搏治疗，但起搏器植入后缺血性脑卒中的发生仍比较常见。研究表明，病态窦房结综合征致缺血性脑卒中的发生率约为3.5%；起搏器植入患者卒中发生率为6%～10%[13]。SVENDSEN等[14]的一项前瞻性队列研究对 1 415例SSS患者起搏器植入后平均随访（4.3±2.5）年发现，感知抑制性起搏器（AAI）起搏器患者卒中发生率为6.5%，DDD起搏器为6.1%。GLOTZER等[15]的研究中同样发现病态窦房结综合征起搏器植入后脑卒中发生率大约为4.5%。早期认为R波抑制型起搏器（VVI）起搏脑卒中发生率更高，但随后随访研究发现卒中风险跟起搏器的模式并无显著差异[16]。由此可见，SSS为缺血性脑卒中发生的危险因素。

2.2 发生机制 缺血性脑卒中的病因比较复杂，患者发生缺血性脑卒中可能有：（1）SSS患者主要表现为缓慢性心律失常，心率缓慢、血压降低导致脑部血流减慢，脑灌注不足，脑组织缺血缺氧导致缺血性脑卒中的发生。（2）SSS患者窦房结功能紊乱，房性异位心律增加，常合并阵发性房颤的发生，血栓脱落引发缺血性脑卒中。据估计20%～30%的SSS合并阵发性房颤[17]增加，从而显著增加脑卒中风险。（3）起搏器植入患者心房性高频事件（AHRE）增加，AHRE会增加亚临床缺血性脑卒中及系统性栓塞风险[18]。（4）GREENSPON等[19]的研究表明，起搏器植入人群脑卒中的发生主要与临床特征相关，包括既往脑卒中/短暂性脑缺血发作病史、高血压、心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级、全身性栓塞疾病、白种人[19]。SSS起搏器治疗后缺血性脑卒中的危险因素仍然存在，因此，脑卒中风险并未减低。

2.3 缺血性脑卒中的预防 CHA2DS2-VASc评分用于房颤患者脑卒中风险评估是广泛认可的，最近研究表明该评分对于非房颤性心律失常同样适用。SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc评分与缺血性脑卒中显著相关（风险比 1.41，95%CI1.12～1.40，P＜0.01）[14]。我国的一项前瞻性研究也得出相似结论，对于SSS患者起搏器植入后CHA2DS2-VASc用于脑卒中的预测是可行的，联合左心房内径和N末端脑钠肽前体（NT-ProBNP）可提高对缺血性脑卒中的预测[20]。首先可对SSS患者采用CHA2DS2-VASc评分进行缺血性脑卒中危险分层，同时需要对缺血性脑卒中高危因素进行控制以降低脑卒中的发生率。其次，建议起搏器植入患者定期远程监控，监测是否存在心房性高频事件，若存在，则需进一步确定是否有房颤，早期启动抗凝治疗降低缺血性脑卒中风险[12]，但目前对于AHRE予以抗凝治疗的获益尚缺乏临床证据。

3 房性早搏致缺血性脑卒中

3.1 概述 CONEN等[21]对1 742例参与者行24 h仅有1%未记录到房性早搏的发生，在多变量二次回归模型中发现，房性早搏的发生频率与年龄、心血管疾病、NT-ProBNP、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著相关。OFOMA等[22]的研究中房性早搏发生率为4.9%；平均随访13年发现缺血性脑卒中的发生率达3.5%；房性早搏致缺血性脑卒中风险显著增加（风险比1.3%，95%CI0.92～1.83）。丹麦的一项研究认为，室性异位心律增加了缺血性脑卒中风险，脑卒中常为这类人群的首要临床表现[23]。在已经发生脑卒中/短暂性脑缺血发作患者中研究发现，频发房性早搏与再发脑卒中/短暂性脑缺血发作的风险独立相关。

3.2 发生机制 房性早搏为缺血性脑卒中的独立危险因素，目前认为其致缺血性脑卒中发生主要有以下几方面因素：（1）不规律的心房节律及不同的偶联间期会对血流动力学造成影响，引起脑灌注不足，引起缺血性脑卒中风险增加。（2）房性早搏与缺血性脑卒中常有共同的危险因素，包括年龄、基础心脏疾病、左心室高充盈压、不良生活方式[21]。（3）目前，研究表明，房性早搏多为房颤的早期表现，房性早搏为阵发性发颤或隐匿性房颤的表现形式[24]。每小时大于30次的房性早搏与房颤的发生独立相关，每小时大于100次则缺血性脑卒中风险显著增加[25]。房颤及房性早搏均为心房心肌病的不同表现亚型，预示着亚临床的心脏损害，反之，频发房性早搏会加重心房的重塑及功能的紊乱[26]。

3.3 缺血性脑卒中的预防 目前已经有较多的证据表明频发房性早搏可致缺血性脑卒中的发生风险增高，因此需要加强对房性早搏患者的监测，早期发现隐匿性及阵发性房颤，降低脑卒中发生率，改善患者预后。但目前对于病理学频发房性早搏计数没有明确的定义，对于窦性节律频发房性早搏患者是否需要抗凝治疗也没有相关的指南推荐。

4 室性早搏致缺血性脑卒中

4.1 概述 在心脏疾病患者中，室性早搏为心血管疾病发病率及死亡率的预测因子，2倍增加心血管事件风险，1.5倍增加缺血性脑卒中的发生。目前，在中年人群中频发室性早搏（每小时30次）的发生率为6%[27]。OFOMA等[22]的研究中，室性早搏有着相似的发病率，约为5.5%；13年随访期间，缺血性脑卒中的发生率为3.5%，室性早搏致脑卒中的风险比为 1.77（95%CI1.30～2.41）；调整基线卒中危险因素后风险比为1.25（95%CI0.91～1.71）；在无高血压病史人群中，室性早搏2倍增加缺血性脑卒中风险。美国的社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究同样得出室性早搏发生率为6.1%，早搏患者中发生卒中比例占4.9%，心室早搏致缺血性脑卒中风险比为 1.4（95%CI1.08～1.80）；调整高血压、糖尿病等混杂因素后发现室性早搏与脑卒中的发生独立相关[28]。

4.2 发生机制 室性早搏显著增加缺血性脑卒中风险，原因总结如下：（1）室性早搏常提示潜在结构性心脏病，可能同时合并缺血性脑卒中的危险因素。（2）心室早搏与房颤的发生显著相关，这在AGARWAL等[28]及 WATANABE等[29]的研究中得到证实。（3）AGARWAL等[30]2015年的一项研究调整房颤混杂后发现室性早搏致卒中风险无差异，可见心室早搏与脑卒中的发生独立相关。（4）室性早搏发作时通过对心率、血压及心输出量的影响可影响脑血流灌注，增加缺血性脑卒中风险。（5）频发室性早搏可引起心室舒缩功能障碍，长期将引起心脏结构改变，导致心肌病的发生及内皮功能紊乱，进而导致缺血性脑卒中风险增加[31]。

4.3 缺血性脑卒中的预防 目前，研究表明室性早搏可致缺血性脑卒中发生风险增加1.5倍[18]，因此，需重视对心室早搏的检出。十二导联心电图可了解QRS波的形态，动态心电图可了解心室早搏负荷。对于心室早搏首先需要考虑是否存在结构性心脏病及心脏功能障碍，目前认为对无症状、无潜在心脏结构改变的室性早搏无需特殊治疗；高负荷心室早搏（24 h＞24%）强烈预示着室性早搏相关性心肌病的发生。对于无心脏结构改变的患者，药物治疗首先选择β受体阻断剂或钙通道阻滞剂，其次为抗心律失常药物，如IC类药物[32]。已经发生结构改变的频发室性早搏患者死亡率显著增加。行导管射频消融可保存现有的心脏功能，降低心血管事件的发生率[33]。

5 小结与展望

缺血性脑卒中的致残率及死亡率严重增加了家庭和社会负担。近年来，随着研究的不断深入，心律失常致缺血性脑卒中不再局限于房颤，多种心律失常均可导致缺血性脑卒中的风险增加。除了房颤外，心血管内科医生也要加强对SSS、起搏器植入、频发房性及室性早搏患者的重视，评估心律失常负荷及缺血性脑卒中的风险，早期积极处理，降低缺血性脑卒中的发生率，改善心律失常患者的预后。目前对于心房高频事件、各类早搏等心律失常引起缺血性脑卒中发生阈值的判定及抗凝药物的使用还有待深入的研究。