静脉左乙拉西坦在癫痫持续状态中的应用

李 琴综述，曾可斌审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科/重庆市神经病学重点实验室，重庆400016）

癫痫持续状态（SE）是神经科仅次于脑血管疾病的急危重症之一，具有较高的发病率和死亡率，需要及时有效地治疗以减少并发症发生。近年来，静脉左乙拉西坦（LEV）在国外广泛用于治疗各种形式SE，具有较高的有效性、安全性及耐受性。本文就静脉LEV在SE中的应用作一综述。

1 SE概述

SE的传统定义是指一次癫痫发作持续30 min以上，或反复发作而间歇期意识不能恢复超过30 min者。国际抗癫痫联盟定义：SE是指持续时间超过大多数同种发作类型患者绝大部分发作的时长而无停止征象或反复发作、期间意识状态不能恢复至基线的发作[1]。TRINKA等[1]所提出的SE的新定义：SE是由于终止癫痫的机制失灵或有了新的致痫机制导致了异常久（t1时间后）的痫性发作。SE可能有长期后果（t2时间后），依发作类型和发作持续时间不同，造成的长期损伤不同，包括神经元死亡、神经元损伤、神经元网络改变。难治性癫痫持续状态（RSE）是指使用足量2种或2种以上抗癫痫药物治疗维持1 h以上，未能有效控制[1-2]。

2 LEV的作用机制和药代动力学

LEV是一种吡拉西坦类衍生物，是一种新型抗癫痫药，由UCB公司研制开发。2006年8月美国食品和药品监督管理局已批准静脉LEV可应用于16岁以上局灶性癫痫发作和暂时不能口服给药情况下的辅助治疗[3-4]。

LEV是少有的一种可作为静脉制剂应用的新型抗癫痫药，药效学机制尚不明确，但其不同于经典抗癫痫药物，与电压门控钠通道、γ-氨基丁酸（γ-GABA）或谷氨酸介导的突触传递无关。有研究发现，脑内突触囊泡蛋白SV2A是其发挥抗癫痫作用的独特位点，能通过增加分泌囊泡的量及释放概率增强神经传递[4-5]。此外，LEV的神经保护作用已经在不同的动物模型中得到描述[6-7]。

LEV具有良好的药代动力学特性，有近100%的口服生物利用度和生物等效性静脉制剂[4]。且其血浆蛋白结合率不到10%，对细胞色素P450亚型和葡萄糖醛酸亲和力不高，其活性成分的2/3以原型排泄，另外1/3在血液中被水解酶分解为非活性代谢产物[4-5]。该药的95%包括非活性代谢产物都是经肾脏排泄[3-5]。LEV作用时间是其血浆半衰期的2倍[4，8-10]，其在成人、儿童、老年人中的半衰期分别是7、6、10.5 h[3]。但其与其他获准的抗癫痫药在药代动力学之间无相互作用，包括肝酶诱导性抗癫痫药（卡马西平、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮）及丙戊酸（一种肝酶抑制剂）[4，11-12]。而且，该药不与地高辛、华法林、口服避孕药（低剂量）相互作用，与这些药相伴使用时也不需要剂量调整[3，13-14]。

3 静脉LEV在SE中的临床应用

3.1 在成人SE中的应用 SE是最常见的神经科急症之一，具有较高的发病率和死亡率。该病的成功治疗需要注意以下几个方面：（1）基础生命支持；（2）识别并治疗基础疾病；（3）快速使用抗癫痫药物[13]。目前，SE的一线治疗为静脉注射劳拉西泮或地西泮后直接使用苯妥英钠或磷苯妥英。2个大型的随机对照试验研究了劳拉西泮在SE第一阶段的疗效，发现仅65%和59%的患者应用苯二氮卓类药物后癫痫得到充分控制[14]。因此，至少有1/3的SE患者需要第二阶段应用静脉抗癫痫药物治疗。

LEV是第一个新型抗癫痫药物，2006年同时被批准可用于口服和静脉应用。尽管静脉LEV被批准用于治疗暂时不能吞咽的癫痫患者，但因其可用于治疗急性发作和SE的所有形式而在临床上广泛使用。自2007以来，国内外发表了若干成人和儿童开放病例系列的报告[4，6，11，13-14]。

EUE等[14]的研究结果证明，静脉LEV治疗以SE为第一发作形式，尤其是对简单部分性发作、复杂部分性发作及肌阵挛性SE是有效的。但在其研究中2 000 mg的静脉LEV对全面惊厥性SE的治疗无效。其他研究有报道，4例继发全面惊厥性SE使用静脉LEV后30 min内起效[14]。动物实验已经证明，LEV口服后具有延迟的颅内峰浓度，且与苯妥英、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平相比，LEV具有更长、更持久的抗癫痫效应[6-7]。高浓度的LEV同样也不能终止动物SE。延迟的颅内LEV峰浓度可以解释为什么更快、分次静脉给药会失败，尤其是在（继发性）全面惊厥性SE中[15]。一项关于静脉LEV的回顾性分析也显示LEV治疗SE和新诊断的癫痫具有更好的疗效[16]。但需引起注意的是，在健康LEV受试者中有报道过嗜睡的不良反应，尤其是高浓度或快速给药时明显。

LEV及其代谢产物LO57的肾脏清除率与肌酐清除率直接相关[3，5，9]。因此，在肾功能不全的患者及严重肝肾综合征的患者中LEV的半衰期会增加。而且，当血药浓度达稳态时，LEV的最大浓度比健康受试者更高。浓度-时间曲线值随着肾功能的下降逐渐增加，所以肾功能轻-中度损害的患者该值是肾功能正常患者的2倍。在这些患者中LEV的半衰期也会延长。肾功能轻-中度损害［肌酐清除率为20～89 mL/（min·1.73 m2）］患者的LEV总体清除率下降35%～60%。因此，对于肾功能不全的患者LEV的使用剂量应相应减少。

LEV及其初级代谢产物LO57的药代动力学不受肝功轻-中度损害的影响，这表明肝功能在LEV的代谢中不占重要地位[3]。在重度肝损害患者中，观察到LEV、LO57和浓度-时间曲线值比肝功能正常患者增加2～3倍，总体 LEV 清除率下降大于 50%[3，9，17]。然而，出现这些变化最可能的原因是这些患者合并有轻-中度肾脏功能损害（肝肾综合征），而非单一肝功能损害。因此，对于肝功能损害的患者，LEV使用剂量的调整是没有必要的。

3.2 在儿童SE中的应用 患有难治性癫痫的儿童常继发SE或癫痫急性发作而频繁入院。2006年静脉LEV已被批准可用于16岁以上的患者。但缺乏其在儿童中有效性及安全性的相关数据。ABEND等[18]回顾性分析了静脉LEV在儿童SE和癫痫急性加重期的治疗数据，其中46.87%的SE患儿对静脉LEV反应良好，临床症状及脑电图表现在30 min内得到提高，结果表明静脉LEV可作为儿童SE和急性加重期患儿的辅助用药或单一治疗。

CILIO等[19]通过回顾性分析单一机构内长达3年的儿童癫痫患者接受LEV治疗相关数据后指出LEV单药治疗儿童癫痫是有效的。同样，KIRMANI等[20]也报道了1例使用静脉LEV终止SE的患者。事实上，对磷苯妥英无反应的患者中有56.25%的患者，静脉LEV对其癫痫持续状态或癫痫急性加重期是有效的。相似地，MCTAGUE等[21]也指出30%的患者对静脉LEV有反应，而对苯妥英钠和苯巴比妥无反应。该研究同时也指出静脉LEV对儿童的不同年龄组的不同临床情况也是有效的，包括SE和癫痫急性加重期。在该研究人群中基础疾病也是有差异的，包括脑瘫、脑肿瘤、缺氧缺血性脑病、尾部退化综合征、Lennox-Gastaut综合征、肌阵挛性癫痫、Dandy-Walker畸形，脑室内出血，皮质发育不良等。这些患者中也有一大批表现为特发性癫痫。KHONGKHATITHUM等[22]指出静脉LEV可替代口服药物治疗首次局灶发作。有研究表明，静脉注射左乙拉西坦可用于患者新发癫痫，然而，由于样本量小且缺乏长期随访，其结果受到限制，因此需要更大的前瞻性临床试验评价静脉LEV在治疗儿童癫痫中的安全性、有效性和耐受性[18，20]。

在儿童SE患者中大约有9%均是难治性的。RSE患者对传统的抗癫痫药物都是无效的，如苯二氮卓、苯巴比妥、苯妥英钠，并且显示出更高的发病率和死亡率。儿童 RSE的发病率高达 57%，其死亡率高达32%[21]。RSE的一般治疗包括咪达唑仑、戊巴比妥、大剂量的苯巴比妥、丙泊酚、吸入麻醉、和（或）氯胺酮诱导昏迷达到麻醉效果。然而，这些药物需要长期机械通气，并增加治疗引起的并发症发生风险，如血流动力学不稳定和代谢紊乱。近年来，静脉LEV被报道有效且耐受性良好，当使用其他长期抗癫痫药物有潜在的严重不良反应和具有严重药物相互作用情况下，其是不错的选择。这些情况包括：新生儿急性惊厥的处理，严重的癫痫综合征，肌阵挛持续状态，神经外科手术后，接受化疗的脑肿瘤和其他恶性肿瘤患者，多器官衰竭或接受多种药物治疗的危重患者[22]。此外，有一项随机对照试验数据表明，LEV较苯妥英钠具有较少的药物不良反应，且能提高远期疗效，不需要监测血药浓度[23]。这些结果表明静脉LEV可为儿童RSE患者提供更好的治疗选择。

既往有研究报道，静脉LEV相关不良反应包括头痛、疲劳、嗜睡、烦躁等，但这些都是轻微且短暂的。攻击行为也有可能发生，可能需要停药，既往有证据表明，有行为问题的儿童可能面临更大的风险[21，24]。有研究纳入的51例患儿中，仅1例患者因攻击行为停药；该患者既往存在的行为问题主要表现为愤怒后冲动，且控制欠佳[23]。另2例患者表现出短暂的攻击性和易怒性，且既往无行为问题[21]。

3.3 在老年SE中的应用 SE是一种长时间、反复的癫痫发作，经常发生在老年人中。苯二氮卓类、苯妥英、丙戊酸通常用作一线治疗。然而，在一些特殊情况下，比如老年人，LEV的使用就受许多因素限制。老年人使用传统药物不安全是因为这些药物存在心血管、呼吸系统并发症及药物相互作用的风险。近年来发布的静脉注射用LEV，是一种有效且耐受性良好，具有较好的药理学特性的新型抗癫痫药物，经肾代谢，无肝酶诱导或肝酶抑制、无药物相互作用等。2010年有研究指出，静脉LEV在老年SE患者中的治疗上是有效且安全的，并具有良好耐受性[25]。在该研究中，其“理想”的药理学特性鼓励研究人员把LEV作为老年SE患者管理中的第一选择。

LEV经肾脏排泄，在老年SE患者中普遍存在问题：随着年龄增长，肾功能逐渐减退，对肌酐清除率逐渐降低，LEV的消除半衰期将增加[3，5]。一项关于16例健康老年人（年龄61～88岁，平均77岁）连续10d使用1000 mgLEV的研究中，观察到LEV的消除半衰期为10～11 h[3]。因此，在老年患者中，LEV的使用剂量需要根据他们的肌酐清除率进行适当调整。

在老年患者（＞80岁）中延长镇静的病例也被其他研究报道过。这种不良反应发生的可能原因是一线药物苯二氮卓的效应、苯二氮卓与LEV的累积效应、LEV的颅内延迟峰浓度效应[14]。

4 结语

SE严重影响患者的身心健康，从而降低患者的生活质量。静脉LEV作为一种新型抗癫痫药物，具有良好的药代动力学特性，使其不管是在成人，还是儿童和老年SE患者中都具有有效性，且比其他抗癫痫药物具有相对较高的安全性及耐受性。尽管该药也有疲劳、嗜睡等不良反应，但都是轻微、暂时的。因此，静脉LEV可为神经科医生在治疗SE时提供更有效、更安全的选择。