和肽素、红细胞分布宽度在急性心肌梗死早期诊断中的研究进展

毛业锋综述，刘地川审校（重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010）

1 CP、RDW的理化特性及检测

1.1 CP的理化特性及检测 研究发现，精氨酸加压素（AVP）在AMI发作早期就呈高浓度状态释放到患者血液中，反映了该类患者急性期的应激水平，但由于循环血液中的AVP本身半衰期仅有5～20 min，且有90%以上的AVP多与血小板结合，即便在−20℃的存储条件下也难以稳定其理化性质，这些因素造成了AVP临床检测难度大，不能常规使用。目前，AVP已被与其具有同源性且呈等摩尔量同步合成与释放，间接代表其释放水平的CP替代[3]。

CP为AVP原多肽链的C-末端的糖肽，由39个氨基酸形成，相对分子质量较大，约为5 000，其折叠形成蛋白单体并通过糖基化调节AVP的前体加工、成熟、转运及生物学效应的稳定，在循环血液中的浓度比AVP更恒定、理化性质也较稳定[4]。MORGENTHALER等[5]研究指出，健康人人血浆CP的平均值为4.2 pmol/L，参考范围为1.0～l3.8pmol/L，一般男性的参考水平为5.2pmol/L，

急性心肌梗死（AMI）是心肌急性缺血坏死，是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血而导致的心肌坏死，属于冠心病的严重类型[1]。随着我国人们生活水平的提高和人口老龄化进程的不断加剧，AMI发生率有逐年上升趋势，早期确诊AMI对于尽早重建冠状动脉血运，减少室性心律失常、心力衰竭、休克等危重症的发生率及改善远期预后尤为重要。但由于传统心肌损伤标志物肌钙蛋白（cTn）在AMI发病后1 h内无法捕捉到心肌坏死[2]、加之1/4～1/3的患者心电图结果显示患者也在梗死的最初数小时内表现为正常，容易出现早期的延迟性诊断，不利于及时诊疗。近年来，和肽素（CP）、红细胞分布宽度（RDW）等新型标志物能够在AMI发作时即刻升高，打破cTn的“沉默时间窗”，弥补了心电图早期无改变或改变不典型的缺陷，是AMI发生、发展的重要预测因素，在发病早期极具确诊价值。本文现将目前CP、RDW在AMI早期诊断价值的研究概况进行综述。略高于女性正常值的3.7 pmol/L，但不受年龄因素的影响。

与AVP相比，在AMI发病时检测CP有以下优势：（1）敏感性高，易于检测。免疫夹心法可检测的CP最低浓度为1.7 pmol/L；（2）结果变异小，易于确定。CP不与血小板结合，在经肾脏清除前已首先经肝脏代谢，浓度水平不受血浆渗透压影响且在抽血后室温下可保存7 d；（3）检测快速性。放射免疫法检测3 h内能够得出结果，可以及时补充临床评估，有助早期诊断。

1.2 RDW的理化特性及检测 一个标准的红细胞（RBC）直径通常为6～8µm，厚度大约 2µm，体积大约90 fL，表面积近136µm2。RDW是检测外周血中RBC形态、体积大小差异的常用参数，可反映出由RBC形态改变或RBC无效生成及破坏增多等各种原因所导致的RBC由小逐渐增大的差别，正常参考范围为11%～14%。由于RDW值比较恒定，不受时间、温度及抗凝剂的影响，年龄对其影响也不明显，以往通常用于鉴别诊断各类贫血及评价疗效。但最近研究发现，RDW水平升高是多民族人群中的慢性冠状动脉心脏病（CAD）和急性冠状动脉综合征（ACS）发生、发展的一项强有力的预测指标，能够及时准确地反映出AMI病情严重程度及预后[6]。

2 CP、RDW 与 AMI

2.1 CP与AMIAMI患者CP水平升高的机制尚不清楚，目前研究认为AMI可导致心脏收缩或舒张功能障碍，继而引起心力衰竭，这一原因可能会激活加压素系统，从而导致脑垂体分泌的CP能够在心肌缺血早期释放至血液中，CP的水平可反映AMI急性期的循环压力水平和血流动力学的不稳定性。BOECKEL等[7]在最近的研究中使用截断共轭梯度（TCG）模型也证实了AMI患者冠状动脉系统中的CP水平并未形成一个阳性的TCG梯度，从而表明CP并非从心脏直接释放出来。

与cTn相比，CP在AMI发病时表现出释放早、达峰早的优势。在对临床胸痛症状不典型、心电图未示ST-T段特异性改变、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）值低的疑似AMI患者研究中，闫玲等[8]发现与其他疾病组、健康组比较，疑似人群的CP水平在发病时即刻显著升高，并在4～6 h内达到峰值，6 h以后开始逐渐下降，这种高浓度释放的模式在早期便形成一个具有提示心肌坏死的倒“U”型曲线，而此时检测cTnI浓度仍可能为阴性，cTnI这段时间的沉默现象可能会造成早期漏诊。同样地，对于有典型症状的cTn阴性AMI患者，GU等[2]研究发现ST-T段抬高的AMI患者发生胸痛后1 h内CP水平已经升高，其水平可迅速见顶至249 pmol/L，相比之下，传统标志物中的cTnT水平并未明显升高，从胸痛症状出现直至14 h后才分别达到顶峰值（5.75、4.16µg/L），这提示着CP在检出心肌细胞坏死方面具有更好的灵敏度，并不失时机地表现出达峰状态，有助于在症状早期诊断AMI。

通过联合检测CP/cTn的高特异度在AMI的确定性或排除性诊断上极具双重价值。RASKOVALOVA等[9]荟萃分析指出在AMI患病率为16%的8 740例患者中联合检测CP/cTn诊断的准确率可达到96%，显著高于单独测cTn确诊率的87%，极大提高了cTn的基线敏感性，而对于无ST-T段抬高的6 988例患者，诊断敏感性可达到 95%（95%CI89%～98%），特异性可达到57%（95%CI49%～65%），当联合检测CP/hs-cTn时，诊断敏感度和特异度分别是98%（95%CI96%～100%）和50%（95%CI42%～58%），这充分表明联合检测CP/cTn或hs-cTn能够提高AMI患者确定性诊断的准确性。另一项研究也通过对1 967例急诊胸痛患者随访发现，如果在心电图6 h内不能确诊AMI，并且CP＜14 pmol/L的水平情况下，此时联合测CP/cTnI可将AMI患者的诊断时间由3 h缩短至1.8 h，从而有利于在胸痛发生3 h内明确诊断[10]。此外，快速安全有效地排除AMI对急诊胸痛患者尤为重要，RAY等[11]研究发现，将CP的最佳临界值定为10.7 pmol/L时，对于胸痛持续6 h不缓解或心电图不提示ST-T段抬高AMI和cTn阴性的AMI患者来说，此时联合检测CP/cTn，只要CP水平低于10.7 pmol/L时就可以排除AMI，这种情况下的CP水平达到98%的阴性预测价值（95%CI95%～99%），有利于确定胸痛患者的危险分层，缩短急诊监护时间。

此外，DEFERRARI等[12]研究发现，CP水平与冠状动脉病变程度呈正相关，经冠状动脉血管造影后显示阻塞性冠状动脉疾病患者发生AMI的可能性远大于对照组，并对即将出现的AMI高危人群的冠状动脉状况起着早期判断效能。在AMI患者冠状动脉病变程度研究中，郭艳等[13]发现左主干闭塞的CP检出浓度显著大于其他部位受累组，多支病变组（≥2支）的检出浓度也明显大于单支病变组，这一研究结果显示出AMI患者的CP水平会随着受累血管数目的增多、程度的增加而呈现递增态势，从而有利于及早预先判断病变情况，及时进行血运重建，恢复冠状动脉血流供应，减少多种并发症的出现，而cTnI在AMI发作前、AMI发作早期对患者冠状动脉病变严重程度的判断价值有限。

在胸痛24 h后，持续升高的CP水平常提示预后不良，CP浓度越高，AMI患者的心功能分级越高，主要因为CP与AMI发作后的左心室功能及结构重建、心力衰竭密切相关[14]，其能够独立预测AMI并发心衰的危险性。NEUHOLD等[15]也通过对786例患者进行长期的观察证实CP对NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级病死率的预测效能明显优于脑钠肽（BNP）及氨基末端BNP前体（NT-proBNP），是最有效预测死亡率的指标，而对于NYHA心功能分级Ⅳ级的患者，虽然血清钠是最好的预测指标，但CP仍然可以提供递增的预测价值。

2.2 RDW与AMIRDW水平升高与心血管事件发生率独立相关，ISIK等[16]研究显示，经血管造影确诊的冠心病患者与无冠心病患者的RDW值相比，显著增高到14.4%，同时指出RDW值在13.25%以下被认为不存在CAD（曲线下的面积为 0.87，95%CI0.81～0.92）或缺乏有效的截断点，RDW值可以作为区分有冠心病的临界值。相反，RDW值大于13.25%时，诊断CAD的灵敏度为84%、特异度为79%、阳性预测值为89%、阴性预测值为71%，这显示出RDW在独立预测慢CAD或无症状亚临床动脉粥样硬化方面是一个良好的指标。

在AMI发生率方面，高RDW有着积极的预测作用，SKJELBAKKEN等[17]最近在25 612名志愿者参与的Troms研究中发现RDW与AMI发生率呈正相关，RDW的正常高限为14%，RDW值每增加1%，AMI发生的风险增加13%，这为临床早期关注高危人群提供了可以借鉴的依据。

在AMI发病时，RDW明显增高，提示着更广泛的冠状动脉栓塞，WANG等[18]通过回顾性分析了424例经皮冠状动脉介入治疗ST抬高心肌梗死患者，发现RDW≥14%组的患者冠状动脉内有着更高的血栓负荷，且该组患者左主干病变、三支血管病变等严重病变的发生率高于RDW＜14%组。AKIN等[19]通过对AMI患者的冠状动脉病变进行定量分析，采用Syntax评分系统，发现高Syntax评分（＞32分）的患者有着更高的RDW值，这提示RDW是AMI发病时冠状动脉病变严重程度的重要预测因子。

AMI发病时，RDW表现出特征性的变化规律，其水平与传统心肌损伤标志物有着密切联系。王潇等[20]发现，AMI患者RDW水平在发病后1～3 d持续升高，于4～6 d到达峰值，随后呈逐渐下降趋势，这一动态演变具有较强的稳定性。LIANG等[21]通过以RDW作为因变量，结合平均血小板体积（MPV），建立了RDW=0.19MPV+10.83的多元回归模型，分析得出AMI组的RDW变化与 MPV 呈显著正相关（r=0.34，P＜0.01），可以用 MPV 解释AMI患者中RDW的变化原因。车翔林等[22]通过对264例患者研究发现，入院时的RDW水平与升高的cTnI水平呈正相关，在发病时0～6 h内联合检测RDW/cTnI能将单独检测cTnI的敏感度从72.8%显著提高到84.3%，为早期确诊AMI提供了重要参考价值。

在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的诊断方面，TENEKECIOGLU等[23]认为，RDW水平升高的程度与心脏缺血的严重程度相关，在与不稳定型心绞痛（UAP）组的RDW值的13.1%对比中发现，NSTEMI组的RDW值高达14.6%，二者差值提示了2类患者急性期冠状动脉血流的情况。同时，与NSTEMI患者的RDW水平升高相伴产生的现象是侧支循环不良，刘慧等[24]研究发现，RDW＞14%是该类患者冠状动脉侧支循环不良的单独预测指标，RDW水平越高意味着冠状动脉血流储备越少，闭塞段以远血管侧支循环的供应情况差，难以在急性期发挥有效的代偿作用，二者呈负相关。TANBOGA等[25]也通过对比证实了侧支生成不良组的RDW明显高于侧支生成良好组，并指出RDW＞15.5%独立预测冠状动脉侧支循环障碍的灵敏度为77%、特异度为73%，从而有助于临床早期及时开通冠脉复流，挽救濒死心肌数量，恢复心肌有效血供。

AMI患者并发症的发生率也随RDW水平升高而呈递增关系。DABBAH等[26]发现入院时的RDW基线水平及升高程度与AMI患者住院期间并发心力衰竭、全因死亡等终点事件的危险比率之间存在着独立的分级关系，特别在无贫血的AMI患者中显著体现了这一正相关性。陈佳等[27]发现高RDW组的冠心病患者在院外随访期间再发AMI、心力衰竭、心源性死亡的风险性明显高于低RDW组患者。FATEMI等[28]在另外一项对接受PCI的患者研究中，发现高RDW的患者出现大出血、血管并发症、输血等情况均明显高于基线水平的RDW患者。从上述研究角度得出的结论来看，RDW的基线水平及增高程度对AMI患者的临床疗效评估、预后分类有着确切的作用，同时也提示了在发病早期可以依赖RDW水平进行及时有效的干预、减少危重并发症发生的必要性。

3 结 语

综上所述，AMI发病早期可引起体内多种生物效应分子的应激活化并释放到血液中，但此时传统的经典血清心肌酶学指标如CTtn等血液浓度并未即刻增高或特异度不高，特别在合并心电图无典型改变、疑似AMI的情况下，单独测cTn不能及时有效地检测到心肌梗死，对AMI的早期诊断治疗是一项挑战。CP虽然是脑卒中、急性胰腺炎、脓毒血症等多种急性疾病发作时的普遍生物标志物，也有研究认为不能将其视为疑似AMI患者的单一诊断标志物，但从CP在AMI发作1 h内就可呈现高浓度释放且达峰值的优势来讲，通过联合检测CP/cTn既可以弥补cTn早期诊断AMI敏感性不高的缺陷，又可快速排除胸痛患者的AMI可能，并可将早期诊断提前至院前阶段进行，CP的局限性并不影响其在的AMI早期诊断上发挥着确切的作用。同时，RDW是一种很容易获得的指标，近年来的研究也指出了其与冠状动脉病变程度有显著的相关性，可以预测判断AMI的病情严重程度，并且联合检测RDW/cTn在AMI早期诊疗阶段中具有重要意义。因此，在AMI早期联合检测多种标志物如CP/cTn或RDW/cTn等，有助于尽快做出诊断、明确病情、优化治疗方案。另外，目前尚无关于联合检测CP/RDW早期诊断AMI方面的研究报道，这可能是一个值得进一步证实的研究盲点。