成人阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗进展

罗慧文

(福建医科大学附属南平第一医院耳鼻咽喉科，南平 353000)

阻塞性睡眠呼吸暂停 （Obstructive sleep apnea，OSA）是一种睡眠时由于上气道的反复坍塌，以阻塞性呼吸暂停和低通气为主要特征的一种疾病。OSA如果不经治疗，会带来许多临床潜在风险和不良事件，比如白天嗜睡，影响白天日常工作，代谢功能障碍，和增加心血管疾病和死亡的风险[1，2]。 在北美，OSA（AHI＞5）的男性患病率在 20%-30%之间，女性则在10%-15%之间[3]，并且随着年龄的增加上升，大于65岁以上的老年人比中年人的比例明显升高[4]。国内相关调查，北京朝阳地区人群打鼾患病率为31.8%，男性为38.7%，高于女性（22.0%），并随年龄增加而逐渐增加，56-66岁达高峰；人群 OSA（AHI＞5）患病率为 9.6%[5]。 一项针对河北的肇事司机人群中OSA患病率的调查显示，鼾症患病率为46.6%，中重度鼾症患病率为22.86%，OSA（AHI＞5）的患病率为 12.01%[6]。

美国睡眠医学院 （AASM），美国胸科学会（ATS）和美国医师学院（ACP）[7-9]等机构，都出版了成人OSA治疗的临床实践指南。所有的指南都指出，除了行为矫正治疗之外，所有确诊为OSA的患者均应给予气道正压通气(PAP)作为初始治疗。那些不愿意选择或者不能耐受正压气道通气的轻、中度OSA患者，可以选择口腔矫治器治疗[10]。对于那些重度OSA患者，或者那些能通过手术矫正上气道阻塞性病变的患者，可以选择手术治疗。上气道刺激器及药物治疗也是可供选择的方法。下面对成人OSA治疗进展进行综述。

1 教育和行为干预

1．1 患者教育 患者一旦诊断为OSA，医生就应该告知其潜在的不良后果；并对其严重程度进行分级，同时将PSG记录保存，提供一个基线，用来评估后续治疗的有效性。同时告知患者OSA相关的危险因素，疾病自然发展史和OSA的后果[7]。比如OSA如果不进行治疗，会增加机动车交通事故的风险，或者增加操作某些危险设备时因为嗜睡而导致不良后果的潜在风险[9]。同时告知患者应尽量避免从事这方面的工作。

1.2 行为矫正

1.2.1 减肥与锻炼 那些超重或肥胖并伴有OSA的患者都建议减肥和锻炼[7，8，11]。虽然很少完全缓解OSA症状，至少减肥已被证实可以改善整体健康和代谢参数，减少呼吸紊乱指数（AHI），降低血压，改善生活质量，减少白天嗜睡[12-18]。减肥首先应该减少食物的摄入量，并尽可能增加能量消耗。方法包括饮食疗法，运动，药物治疗和手术。选择接受减肥手术的OSA患者也能达到减肥的相似效果，随着体重的减轻能部分减少AHI，但很少完全缓解[13，19，20]。患者减肥后应该努力保持自己的减肥，因为体重反弹可能导致OSA的复发或加重[21，22]。此外，CPAP疗效本身就与体重相关[23，24]。然而，几个随机研究的长期随访表明，尽管50%个体存在体重反弹，但是由于初始阶段减肥所受益的AHI减少可以维持数年[16，25]。这样的持续改善主要表现在基线为轻度至中度的OSA患者，而不是重度OSA患者，因为重度OSA患者要通过减肥实现临床意义上的AHI降低和完全缓解可能性都较低[16，26]。即使体重没有显著性的降低，运动也能改善OSA症状。2014年的一项荟萃分析表明，有计划的锻炼能通过最小的减肥效果显著改善AHI、睡眠效率、主观嗜睡和心肺健康[27]。

1.2.2 睡眠姿势 一些患者在仰卧位时睡眠阻塞症状加重，跟那些非体位性的OSA患者相比，这类患者往往OSA症状不太重，且更瘦更年轻[28]。他们通过改变睡眠姿势 （例如侧卧）可以纠正或改善OSA，对于他们，改变睡眠体位应该鼓励，但不能作为唯一的疗法[29]。一些设备可在胸部或颈部利用震动反馈来限制仰卧睡觉[30，31]。除非通过PSG证实，患者非仰卧位睡眠时AHI已正常，或者患者可以耐受这种装置，否则这种设备不应该作为主要的治疗手段[7，29]。

1.2.3 禁酒与药物 所有OSA患者均应禁酒，即使在白天，因为它可以抑制中枢神经系统，加剧OSA和嗜睡，并促进体重增加。急性饮酒往往加重睡眠期间阻塞性事件的持续时间和发生频率以及血氧饱和度下降的程度和打鼾[32]。饮酒也可以使那些单纯打鼾患者，出现OSA。任何对OSA患者开具处方的临床医生，都应被告知患者有OSA，并且尽量避免对中枢神经系统有抑制效果的药物。特别是，苯二氮卓类药物。还有一些其他可能加重OSA和白天嗜睡的药物包括苯二氮卓受体激动剂，巴比妥类，其他抗癫痫药，抗抑郁类镇静药，抗组织胺药，阿片类药物。如果这些药物非用不可，也应密切监测，或者减量。

2 气道正压通气

正压通气治疗(PAP)是治疗成人OSA的最主要方式，也被称为OSA的治疗“金标准”。持续气道正压通气（CPAP）的机制是在咽腔维持一个可以对抗周围软组织塌陷的压力，以减少由于上气道塌陷所致的呼吸事件[33，34]。CPAP还通过增加呼气末肺容积来支撑上气道。

2.1 适应症 美国睡眠医学院（AASM）建议所有已确诊为OSA的患者均因提供CPAP治疗[7]。而由AASM制定的指南建议具有以下几个条件情况下尽早使用CPAP治疗。⑴患者睡眠期间的AHI＞5/h，加上一个或多个OSA引起的临床或生理后遗症；⑵患者睡眠期间的AHI≥15/h，即使没有任何症状；⑶那些AHI介于5和15之间需要集中注意力的工作（例如，航空公司的飞行员，公共汽车和卡车司机），即使没有OSA的临床或生理后遗症的患者。⑷患者存在每小时睡眠呼吸努力相关微觉醒（RERAs）数量的升高（例如，≥10/h）和白天过度嗜睡，即使AHI是每小时≤5事件。

2.2 管理模式 气道正压(PAP)管理中最常见的方式包括持续气道正压 （CPAP），双水平气道正压（BPAP），并自动滴定气道正压AutoPAP）。气道正压治疗的模式总结如下[8]：⑴CPAP模式在整个呼吸周期内维持一个稳定的压力。它是最常用的，也是最简单的，被研究的最多。压力释放技术（比如呼气时降低气道正压）有时用于改善舒适性和对设备的耐受性。⑵BPAP：没有证据表明使用BPAP比CPAP对OSA治疗更有效。BPAP不应与BiPAP相混淆，BiPAP只是一个制造商的品牌名称，只是能提供BPAP模式的商品之一。⑶AutoPAP模式中气道压力是随着气流的变化、呼吸回路压力的变化或振动鼾声变化 （通常预示着上气道阻力的变化）而上下改变。AutoPAP和CPAP的治疗效果是相似[35-37]，与CPAP相比，没有显示出足够的优越性。包括Atuo PAP，BPAP、压力释放等技术的应用，相对于标准的CPAP治疗，患者依从性改善方面没有明显提高，疗效方面也没有表现出足够的优越性[38，40]。

2.3 依从性 依从性的降低可以减少CPAP治疗的疗效。依从性是CPAP治疗有效性的最大障碍。虽然从许多报道来看，许多接受CPAP治疗的患者个体表现有良好的依从性，但整体的依从性不佳，大概只有50%左右(30%-70%)[41]。据估计，20%-40%的患者不每天使用呼吸机，还有一部分人不整夜的使用呼吸机。在大多数研究中，CPAP的每晚平均使用率只有约4h。多种干预措施可以帮助改善依从性，一项包括30项研究、2047例成人鼾症的荟萃分析指出，患者教育，鼓励支持和行为干预措施或者三者联合应用能提高OSA患者CPAP治疗的依从性。而包括想法解决CPAP引起的不适以及CPAP技术的各种改进，患者整体的依从性依然没有明显改善[42]。

2.4 随访 主要用于评估疗效，如果患者OSA的症状消失，客观的睡眠评估一般是不必要的。但如果患者的症状不改善、复发或者持续存在则需要重新PSG检测[7]，找到失败原因并解决。同时OSA与很多疾病相关，如糖尿病，高血压，心脏衰竭，缺血性心脏疾病，一旦OSA治疗开始，那些针对伴发疾病的治疗方案可能需要调整。举一个例子，成功治疗OSA后，抗高血压药物的剂量可能需要减量[43]。

3 口腔矫治器

对于不能或者不愿PAP治疗的轻、中度OSA，口腔矫治器（如下颌前移装置，舌固定装置）是一个合理的选择。口腔矫治器的设计原理为使下颌骨或舌体前移，使口咽软组织远离咽后壁，从而保持上气道通畅。口腔矫治器特别适用于轻、中度的患者，和那些不能耐受PAP治疗的患者。也有一些研究表明对于那些AHI＞30的重度患者，也同样适用[10，44]。口腔矫治器对于重度的OSA患者伴或不伴明显睡眠相关性低氧血症的疗效不一，这类病人不推荐口腔矫治器作为一线治疗，应鼓励使用PAP治疗。一般来说，PAP对于改善夜间血氧方面更有优势，在改善白天嗜睡程度来说，两种有着相似的效果[45]。虽然PAP要比口腔矫治器在纠正和改善睡眠期呼吸事件和血氧饱和度上更有效，但实际中大多数患者宁愿选择口腔矫治器治疗[10]。另一方面，和不治疗相比，PAP和口腔矫治器均能对OSA症状和生活质量产生类似的效果，口腔矫治器能减少呼吸事件，改善低氧血症，也能改善白天嗜睡症状，提高生活质量和神经认知功能。但是否影响OSA死亡率这点并不清楚[46]。

3.1 鼻腔呼吸末正压通气（nEPAP）上期道最小横截面积也发生在此阶段[47-49]。鼻腔呼气末正压装置通过类似单向阀的原理是在不明显增加吸气阻力的情况下，来提高呼气阻力，以防止上气道塌陷。一项针对诊断为OSA但未治疗的患者采取前瞻性、阴性对照、双盲的多中心随机对照研究表明，nEPAP与阴性对照组相比，1周后及3个月PSG监测显示AHI显著减少，在氧减指数、ESS、以及觉醒指数等指标方面也显著下降，睡眠结构也得到明显改善。nEPAP组比阴性对照组的耐受性均比较高（88.2%对92.3%），但还是存在差异。不良事件如呼气困难，鼻腔不适，口干，头痛，失眠，两组统计上虽然没有显著差异，但是更多的受试者却因不良事件而退出了nEPAP组[50]。

3.2 口腔压力疗法 利用被施加到口咽的真空负压把软腭拉向前并稳定舌体，近来已经在成年OSA患者中应用于研究[51]。该装置包括不同尺寸吹嘴、真空泵、控制台、和油管。在患者鼻呼吸的情况下，利用口腔中产生的持续负压使软腭移动向前与舌接触，增大口咽腔横截面积，以减少阻塞。该负压存在于软腭和舌头之间出现的自然密封腔，并与鼻咽通气道隔离。在一个多中心、前瞻性、随机、交叉对比试验中，Colrain等评估了该系统在轻度到重度OSA患者中的安全性和有效性。显示该疗法的耐受性良好，平均每晚上能用6h；并能显著改善临床AHI、睡眠质量及白天嗜睡评分[52]。但主要适用于能经鼻呼吸的病人。

4 手术治疗

手术治疗被用于OSA，主要针对那些上气道有阻塞性病变而又不能耐受CPAP及口腔矫治器的患者。不同程度的OSA患者如何选择手术治疗并没有达成共识，目前也没有术前的评估方法能准确地预测哪些患者最有可能从手术中获益。一般来说，建议气道正压通气和口腔矫治器被拒绝或无效时，才考虑手术（后至少3个月实验性的治疗）。目前来看，手术治疗对于那些有严重的，通过手术可以校正的上气道阻塞性病变的OSA患者疗效最好。比如可导致上呼吸道阻塞的扁桃体肥大，腺样体肥大，或颅面畸形[7，11，53]。

针对不同的解剖学病变，有许多不同的手术方式。⑴腭咽成形术（UPPP）是最常见的外科手术之一。它通常将悬雍垂，多余的舌根后软组织和腭扁桃体组织切除。UPPP似乎只有在少数中重度患者中能达到手术治愈（定义为术后AHI＜5），而那些轻度患者还未见到数据报道[54，55]。UPPP可以开放口咽通气道，降低患者可耐受的最高水平CPAP压力。几个长达15-20年的长期随访研究报告UPPP术后患者满意率从50%-75%不等，但是同时如鼻咽返流和吞咽问题等术后并发症也高达38%[56-58]。喉镜、睡眠内镜，睡眠MRI虽然经常用来术前评估腭咽成形术的疗效，但结果都不是很理想。UPPP作为一个手术，不管伴或不伴扁桃体切除，中重度OSA患者的AHI都不能完全正常，轻度OSA患者也缺乏研究证据。因此，所有UPPP患者术前均应建议首先先行气道正压通气治疗和/或口腔矫治器的佩戴。射频消融（RFA）利用低温探头来消融软组织（通常软腭或舌根），RFA使UPPP更微创。⑵上下颌前徙术（MMA）是旨在将附着在上颌骨，下颌骨和舌骨的咽前组织整体迁移，从而不通过切除咽部软组织来扩大舌-口咽气道的一个多平面的骨骼手术[59]。上下颌前徙术（MMA）通常作为那些不能耐受呼吸机及口腔矫治器的重症OSA患者的治疗方法，并且被证明有效。即使在该平面上没有颌面骨畸形，MMA成功率也可达到(86-90%)。有报道指出MMA可以等效于PAP治疗。是目前所有手术治疗方案中最有效，治愈率最高（43%）的[59，60]。⑶已经用于治疗 OSA的其他外科手术还有很多，包括鼻中隔成形术，鼻成形术，鼻甲消融，鼻息肉切除，软腭前移，扁桃体切除，腺样体切除，软腭假体植入（如 Pillar）[61]，舌减容（舌部分切除，舌扁桃体切除术）、舌肌悬吊、舌骨悬吊术[62]。患者在多个平面有狭窄，可选择多平面手术或者分期手术，尤其是UPPP治疗后效果不明显的。上述手术方式中，RFA鼻甲、软腭、舌根射频消融可作为那些不能耐受呼吸机治疗的轻、中度OSA患者，或者是那些口腔矫治器无效的患者。不过这方面的数据不多。软腭植入的疗效也不是很理想。而激光辅助UPPP并不推荐[62]。⑷对于那些不能通过其他方式治疗的严重的，威胁生命的呼吸暂停，气管切开术可能是唯一的治疗选择。气管切开已被证明是一种有效的治疗。能显著的改善AHI、低血氧饱和度、白天嗜睡、死亡率等指标[63]。建议在其他治疗都失败而患者又急需治疗时适用。

5 药物治疗

为了谋求更简单的方法，许多随机对照实验都将药物作为一种初始治疗来治疗OSA。这其中包括可能会直接（如茶碱）或间接（如乙酰唑胺）刺激呼吸中枢的药物、减少REM相的药物（如可乐定），增加觉醒阈值的药物（如右佐匹克隆），或通过局部治疗降低了上气道的表面张力的药物 （如氟替卡松，润滑剂）。然而，目前尚没有足够确切疗效的药物[11]。而对于那些尽管经过适当、成功的常规治疗（如PAP，口腔矫治器）后仍有白天过度嗜睡的患者，药物（如莫达非尼或阿莫达非尼）可能是一种有效的辅助治疗[7]。

总之，OSA是一种慢性疾病，需要长期的，多学科的治疗。治疗始于教育、并督促患者矫正生活不良行为，包括减肥，锻炼，戒酒，避免某些药物或者改变睡眠姿势。所有OSA患者均建议正压通气作为初始治疗；对于不能PAP治疗的患者，口腔矫治器可作为可选择一线治疗。手术疗法一般是选定那些有上气道阻塞性病变，而PAP及口腔矫治器治疗不能耐受的患者。舌下神经刺激器、鼻腔呼吸末正压通气（nEPAP）及口腔压力治疗均可作为OSA治疗的可选治疗方式。