浅谈基于风险评估的儿童药物临床试验伦理审查

朱慧婷，卢庆红，熊友健

(江西省儿童医院药物临床试验机构，南昌 330006)

据最新数据统计，中国患病儿童约占总患病人数的20%，高达80%的上市儿科药品在没有明确标识或者在没有获得儿童使用许可的情况下使用[1，2]，90%的药品没有儿童剂型[3，4]。 随着国家及社会对儿童用药问题的重视和关注，以及对开展儿童药物临床试验的必要性和重要性的认识不断深入，近年来，国家颁布了诸多法规明确要求任何可能适用于儿童的新的治疗、诊断或预防产品在上市前，均须通过严格的药物临床试验来评价其对儿童受试者的安全性和有效性。然而，儿童作为参与药物临床试验的受试者群体具有明显的特殊性，不同年龄段儿童对药物的药理作用、自身生理、心理及认知与成人有着本质的区别[5]。因此，在实施儿童药物临床试验过程中需密切关注试验各环节对于儿童受试者群体的特殊要求。作为基于伦理和科学角度对临床试验项目开展伦理审查的部门，伦理委员会如何权衡受益风险比，首先应充分考虑儿童受试者群体的特殊性，是否实施建立基于风险的伦理审查体系是保证临床试验过程操作规范，试验结果科学可靠，受试者获得保护的核心要素。因此，作为儿童专科医院的药物临床试验伦理委员会应注重对临床试验项目审查能力的培养，不断探索和建立基于风险评估的伦理审查体系，从风险识别、评估、审查实施和审查结论形成等关键环节实施建立风险管控措施，从多个视角对临床试验方案及知情同意书等文件的伦理审查时实施充分考量和评估其可能存在的特殊风险。

1 风险审查在药物临床试验方案审查中的应用

伦理委员会对于儿童参加药物临床试验，必须根据其对儿童受试者本身的预期受益或对社会的受益来考量其参加试验的正当理由。在分析和评估风险和受益时，充分权衡儿童受试者在遵循药物临床试验方案和制定的标准操作规程时风险程度。首先，伦理委员会对儿童药物临床试验风险评估的关键在于对最小风险的判断和把握，试验设计是否采用不大于最小风险的措施。然而，最小风险的评估对目标适应症的儿童会有所区别，可能会随着疾病状况的差异有所不同，如健康儿童采集少量血样为最小风险，而患血友病的儿童采集极少量血样，其风险都可能大于最小风险。因此，针对目标适应症儿童，最小风险的评价需要具体问题具体分析。此外，无论儿童是否习惯于某种医疗干预，伦理委员会都应充分考虑干预措施在多大程度上可能成为负担，即使某些产生心理压力的行为干预也可能超过了最小风险。因此，在评估儿童参加药物临床试验的预期受益时，伦理委员会应该充分考虑受试者健康状况的差异。涉及儿童的药物临床试验方案设计并不是成人临床试验方案设计的简单重复，而应由具有丰富的儿童医疗工作经验的研究者特别设计，以期将研究引起的不适、痛苦和风险减少到最小[6]。

基于对临床试验中最小风险的评估和把握，伦理委员会重点审查和关注试验方案设计的科学性和伦理性，而对临床试验方案伦理审查中的审查要素主要包括以下几方面：⑴科学的研究基础，依据充分；⑵硬件设备及研究团队人员资质；⑶针对性强的应急预案和抢救流程；⑷风险最小化措施，采用有创的试验方法风险程度；⑸满足统计学要求的最小受试者数，避免更多的儿童暴露于研究风险中；⑹严重不良事件的处理措施、分析和追踪方法；⑺关注儿童特有的药物毒性反应，选择合理的对照组；⑻儿童生长发育的不同阶段特点、不同年龄段儿童疾病的表现差异、儿童的成长性，避免试验导致可能错过最佳治疗期的不利影响；⑼依据风险程度，确立跟踪审查频次；⑽试验对儿童受试者的受益前景和最大化程度，风险受益比的合理性。

2 风险审查在药物临床知情同意审查中的应用

《药物临床试验质量管理规范》(GCP)明确指出受试者保护的措施包括伦理委员会和知情同意书[7]，在儿童药物临床试验中更应得到严格的遵循[8]。伦理委员会对知情同意书的审查是伦理审查中最为关键的内容，如何从风险角度去评估知情同意书的内容及知情同意过程的合规尤为关键。GCP中明确说明受试者享有完全的知情同意权，研究者必须真实、充分地向受试者说明有关药物临床试验的情况，获得受试者的自主知情同意后开展。知情同意过程应遵循药物临床试验伦理原则，由于参与儿童药物临床试验的受试对象是儿童这一弱势群体，在受试者本人不能行使知情同意时，必须获得监护人或其他有合法资格的人的代理知情同意[9]。我国《民法通则》第十二条指出：10周岁以上的未成年人作为限制民事行为能力人，可以进行与其年龄、智力相适应的民事活动，而其他民事活动则需由其法定代理人代理或征得其法定代理人的同意方可实施。儿童作为受试者也应有被充分告知、表达个人意愿和做出决定的权利，但由于其生理和心理发育不够成熟，尚不具备或不完全具备知情同意的能力。目前，我国大部分药物临床试验的知情同意获得主体仍是儿童受试者的父母或法定监护人，同时兼顾有儿童受试者自己的意愿，因此，伦理审查中应对其提供的儿童版知情同意书和知情过程进行严格的审查和评估是否符合知情同意书的设计要求。

2.1 知情同意书伦理审查中的风险审查要素 针对不同版本的知情同意书，伦理审查要关注点素稍有不同，其审查要素主要包括以下方面：⑴文字描述是否通俗易懂，符合相应对象的阅读水平和理解能力；⑵尊重儿童拒绝参加的意愿，设计兼顾儿童受试者和其父母/法定监护人的不同阅读水平[9]；⑶内容是否清晰、过于简单/复杂；⑷信息是否充分，内容完整；⑸是否存在诱导和夸大的语言；⑹是否设计监护人签名栏；⑺儿童弱势群体选择的公平性，保护儿童弱势群体受试者的措施得当；⑻受益和风险是否描述充分和合理；⑼试验过程中的创伤性操作是否描述完整，完全告知；⑽试验相关损害的补偿/赔偿措施是否合理；⑾申办者是否为试验相关药物、检查及交通费用的承担者；⑿风险发生可能导致的中止情况是否交代；⒀替代治疗的方法和措施；⒁受试者人数及试验持续的时间；⒂知情同意的场所和语言应适合儿童特点和要求[10]。

2.2 儿童获取知情同意过程的风险审查 知情同意书是受试者表示自愿参加药物临床试验最重要的证明性文件，获得儿童知情同意的过程是研究者充分告知儿童受试者和其法定监护人参加的是一项新药的临床研究，介绍参与临床试验的全部过程，其中包括访视周期、预期持续时间、有创性操作和可能的频次；如涉及安慰剂对照时，明确告知随机原则及纳入安慰剂组的可能性；告知试验药物以外的其他备选治疗方法；告知受试者具有的权力，可随时退出试验且不会受到歧视和报复；告知目前已知和可能无法预见的试风险，以及对未来成长的预期不利影响；明确风险补偿机制；不存具有明显诱导性表述。此外，知情同意过程的语言应能使儿童尽可能充分了解其内容，并由主要研究授权及具有一定临床经验的儿科医生进行解释，在不加任何压力和影响下，充分尊重儿童受试者本人及其监护人的意愿。为保障儿童受试者的安全和权益，严格以研究对象的不可替代性和最大受益、最小损害为原则，如儿童受试者退出试验的决定都必须得到尊重，研究者及法定监护人均应儿童受试者本身的利益出发，做出是否让其退出试验的合理决定。

3 结语

近年来，各国政府均在不遗余力地加强和推动儿童药物临床试验的规范管理，鼓励和支持儿童药物临床试验的实施，诸多政策法规出台规范了儿童药物临床试验的操作，并为儿童药物临床试验的伦理审查提供给了更多的客观依据和参照标准。如欧盟出台的有关儿童药物临床试验伦理学指南，对临床试验风险最小原则、建议受试者人数应保持最小有效数，避免过度暴露，建立合理有效的应急处理预案等内容作有明确的规定；美国制定的儿童参与药物临床试验的风险类型与审批要素，则是针对不同的风险类型采取的审批措施和要素进行了详细描述。我国也于2015年7月发布的《儿科人群药物药物临床试验技术指导原则》(征求意见稿)对儿童药物临床试验方案设计和伦理审等内容均提出了明确的要求[11，12]。

儿童作为特殊人群参与药物临床试验时，研究者应严格遵守GCP原则，从保护弱势群体的角度开展试验，严格控制风险与效益比，尤其要关注导致儿童受试者无法预见的风险以及对未来成长的远期影响。只有采取科学的态度，客观地进行评价，才能保证受试儿童的利益，促进儿童用药的研发，提高儿童用药的合理性，降低药物不良事件的发生率，保障儿童享有健康生命权。