中西医结合治疗Vogt-小柳原田综合征2例及病案分析

安瑞丽 张怀亮徐 进

（1河南中医药大学研究生2016级，河南 郑州 450000；2河南中医药大学第一附属医院脑病四区，河南 郑州 450000）

Vogt-小柳原田综合征 （VKHS）是一种累及全身多系统的自身免疫性疾病，常侵犯带色素的组织，如葡萄膜、脑膜、内耳及皮肤[1]，其发病机制目前尚不明确。主要表现为弥散性葡萄膜炎、神经症状、听力障碍、皮肤脱色素、毛发变白或脱落等[2]。考虑这些症状分别是由于自身抗体侵犯了脑膜、内耳、前庭神经、皮肤的黑色素细胞相关抗原引起炎症所致[3]。其发病快、进展快、反复发作、致盲率高。也有合并脑实质、脊髓的报告[4-6]，考虑为人髓鞘碱性蛋白相关的自身免疫反应[7]。首发症状多样，临床中可因其他系统受累症状收治入院，在诊断中漏诊误诊率高。VKHS主要发生于30～40岁年龄段，但也有报道证实其可发生于儿童期。虽然好发于有色人种，但是影响VKHS发病的首要因素是遗传背景，而不是皮肤颜色的深浅。现将河南中医药大学第一附属医院2016年、2017年收治的2例VKHS报道如下。

1 临床资料

案1患者，张某，男，41岁，以发作性头痛20天为主诉于2017年5月1日入院，2017年4月10日起患者无明显诱因出现头痛，每次持续约2秒钟，发作频繁，部位不固定，以双耳后为著，伴有双眼视物模糊、瘙痒干涩，目睛、眼眶疼痛，曾服用布洛芬不能止痛，后出现听力下降。查体：神清、高级皮层功能正常，双眼结膜充血，视力下降、右眼外展受限，余各项运动充分，余阳性体征为颈稍强，颏下两指。血、尿、大便常规、生化、自身免疫、肿瘤标志物等未见明显异常，入院第2天腰椎穿刺测颅内压220 mmH2O。脑脊液示：白细胞计数：80×106/L，淋巴细胞：79%，蛋白定性：弱阳性，蛋白定量：461.6 mg/L（150～450 mg/L），EB病毒抗体、巨细胞病毒抗体阳性。眼部超声：双眼视网膜浅脱离；双眼球壁不均匀增厚；双眼玻璃体混浊。FFA示：双眼虹膜表面荧光渗漏明显，视盘呈高荧光。印象：左眼葡萄膜炎。头颅MRI及MRA、头颅增强未见明显异常。给予甲强龙1000 mg连用5天后改为口服激素并逐渐减量至维持量，并给予妥布霉素地塞米松眼液、普拉洛芬滴眼液、复方托吡卡胺滴眼液点眼。激素使用第1天头痛、眼珠疼痛肿胀明显好转，视力、视物变形未明显好转。并口服中药：柴胡10 g，黄芩9 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黄12 g，牡丹皮9 g，麦冬15 g，桑叶60 g，炙枇杷叶15 g，钩藤30 g，菊花15 g，茵陈30 g，白茅根15 g，滑石15 g，党参15 g，生甘草10 g，全蝎10 g，蜈蚣3条。服用7付后头痛，双眼瘙痒干涩、目睛、眼眶疼痛消失，视力明显好转。

案2患者张某，44岁，以持续性头痛20天，加重伴听力下降3天为主诉于2016年10月10日入我院，2016年9月20日患者出现持续性头痛、伴发热，体温最高至39.0℃，无明显其他症状，于北京市某医院就诊，未明确诊断，给予抗生素、止痛药治疗，未见明显好转，后仍间断发热、并相继出现视物模糊、双眼酸胀、畏光、听力下降，入院治疗，查体：神清、高级皮层功能正常，双眼结膜充血，视力下降、对光反射迟钝，余阳性体征为双侧病理征阳性、克氏征阳性。查血常规示：白细胞：19.2×109/L，中性细胞比：83.6%。腰椎穿刺测脑脊液压力：75 mmH2O，潘氏试验 （+），脑脊液糖：4.74 mmol/L，脑脊液氯：124 mmol/L，脑脊液蛋白：26 mg/L。头颅MRI：无明显异常。初步诊断为“病毒性脑炎”，给予醒脑静、抗病毒、抗生素治疗，效不显，遂请眼科会诊，测眼压：R：7 mmHg，L：5 mmHg；检查示：睑、球结膜充血 （++），角膜后可见羊脂样Kp，触内皮皱褶，闪辉 （++），可见大量房水，虹膜纹理不清、肿胀，右后虹膜后粘连。诊断为葡萄膜炎。给予妥布霉素地塞米松、双氯芬酸钠眼液、阿托品眼用凝胶治疗，并给予甲强龙1000 mg连用5天，后头痛、眼痛较前好转，并口服中药：柴胡10 g，黄芩9 g，桂枝10 g，夏枯草30 g，白芍15 g，生地黄12 g，牡丹皮9 g，麦冬15 g，桑叶60 g，炙枇杷叶15 g，钩藤30 g，白茅根15 g，滑石15 g，党参15 g，防风10 g，生甘草10 g。服用14付后头痛、发热消失，目睛、眼眶疼痛明显好转。

2 讨论

VKHS是我国常见的一种葡萄膜炎类型，其发病迅速、易反复发作、病程进展快，致盲率较高。其反复发作的特征与其自身免疫性相关，致盲率高与其误诊、漏诊率高息息相关。该病首发症状多样，临床中可因眼部、耳部、皮肤、脑膜炎等各种疾病入院，另有合并脑实质及脊髓损害的报告。2002年Iwata[4]等报道1例合并皮层损害的以反复癫痫发作为主要表现的VKHS患者，Dahbour[5]报道1例合并急性横贯型脊髓损害和脑损害的VKHS患者，2014年首都医科大学唐毅教授[6]报道1例合并孤立性脊髓损害的VKHS患者。他们都经过规律的激素及免疫抑制剂治疗，得到显著改善。Smith和Rosenbaum[8]的回顾性研究表明，56%的VKHS患者存在中枢神经系统的表现。其中包括假性脑膜炎、脑实质及脊髓的表现。由于患者合并视力损害、脑实质、脊髓病变，临床起初可误诊为脑肿瘤、视神经脊髓炎、多发性硬化等。可结合临床症状及通过血液、脑脊液、MRI检查等以鉴别诊断。若不明确该病特征，临床医生常常局限于本科治疗而导致病情进一步发展，延误治疗。VKHS的病因及发病机制至今存在遗传、炎症及自身免疫3种假说[9]。目前研究多倾向于自身免疫性疾病，认为VKHS综合征的发生是机体对黑色素相关抗原和视网膜S抗原、光感受器间维生素 A类结合蛋白等的自身免疫反应所致。因此有研究发现黑种人、黄种人较白种人发病率为高[10]。而酪氨酸、人髓鞘碱性蛋白或其他相关蛋白可能为潜在的靶抗原，合并并不存在黑色素细胞的脊髓病变考虑可能与此相关[7]。

该病Moorthy等[11]将其分为4期： （1）前驱期：突然发病，常有感冒症状，如头痛、头 晕、耳 鸣，严重者有脑膜刺激症状，脑脊液淋巴细胞和蛋白升高。仅持续1～2周，以后逐渐恢复正常； （2）葡萄膜炎期：前驱期后3～5天出现眼部症状，视力高度减退。 （3）恢复期：眼部症状逐渐消退，前节可遗留虹膜后粘连，视网膜下液体吸收，视网膜复位。眼底色素脱失形成晚霞样眼底，并有大小不等色素斑和色素脱失斑，视乳头周围有灰白色萎缩晕； （4）慢性复发期：反复发作，迁延不愈，表现为肉芽肿性炎症，发生严重并发症，甚至失明。脱发、白发、白癜风多发生在眼病开始后数周或数月，一般5～6个月恢复。该2项病例入院时均在葡萄膜炎期。大多数病人常在前驱期未予以重视及临床医生的误诊漏诊而常于葡萄膜炎期才明确诊断，开始正规系统治疗，而到达此期常常会遗留不同程度的视觉症状。

目前，VKHS尚无特异性诊断标准，最新标准为2007年由Rao等[12]在 2001年修订诊断标准的基础上修改后提出的。认为VKHS是一种独立性疾病，在不同病程阶段表现各异。根据所出现的临床症状和体征的不同，将VKHS分为完全性、不完全性和可疑性。新标准强调确诊病例应具有完整病史、体格检查和相关辅助检查资料，并排除眼部外伤或手术史。该2项病例均属完全性VKHS。

3 中西医治疗及预后

3.1 西医方面 一经明确诊断，在早期主要应用系统的大剂量糖皮质激素治疗，一般可获得良好的视力预后，但是如果诊断不及时，或者误诊漏诊，治疗不系统，则会出现炎症反复发作，迁延不愈，最终导致眼部出现严重的并发症。至此，基础治疗药物依然是糖皮质激素，以抑制炎症反应、稳定毛细血管通透性，从而减少组织渗出，尽快控制炎症反应。另外大多数患者常合有葡萄膜炎，需要根据葡萄膜炎的分期正确使用睫状肌麻痹剂、糖皮质激素及非甾体消炎药滴眼，以抑制炎症发生，防止眼部并发症。对于激素效果不佳及副作用较大者亦可选用免疫抑制剂。并且需要长期维持治疗，尽可能防止复发。本组2例病例中一例入院即明确诊断，给予大量激素治疗，后逐渐减量至维持剂量口服；另一例先诊断为病毒性脑膜炎，给予抗病毒、抗感染等治疗无效，后诊断明确后立即给予激素合并相关眼药治疗，病情明显好转。

3.2 中医方面 该病发病部位主要在头面部，以头痛、目睛干涩疼痛、视物模糊、听力下降为主要表现，中医辨其病位主要在肝胆，久则及肾，而且本病多发生在青壮年，故而实证为多。本组2例病例均值壮年，血气旺盛，多发为实证，结合两者皆有头痛、目睛红染、视物不清、耳痛辨证为肝火旺盛，木火刑金，化火伤阴。肝火炽盛，循经上攻头目，故见头痛、目睛疼痛。肝热移胆，上冲于耳，故见耳鸣、耳后疼痛等。目为肝木之窍，若火胜则木火相煽，目睛疼痛肿胀。以五伦学说，白睛属肺，瞳仁属肾，若肝火上炎，灼伤肺金，则白睛内赤脉弥漫、色泽鲜红。肝火旺盛、耗竭肾阴，反映在肝之窍，则视物模糊、羞明畏光。病症治疗不及，则易伤阴，况 “年四十而阴气自半”，而阴虚又多发在肝肾之脏。方中可用夏枯草苦寒入肝经，亦为目珠疼痛之良药。牡丹皮清肝经热盛；生地黄、白芍以补血养肝；木火刑金，肺经热盛，加枇杷叶可清肺热，并添 “佐金平木”之功。再加党参、麦冬以补肺气，制肺金，肺阴充、肺气足，则可生肾水，肾水足又可达 “滋水涵木”之意。另患者主为头痛，可取轻清上扬之桑菊、钩藤类药以引领诸药以达上窍，亦可平抑肝阳、清头目之热壅，在下取滑石、甘草等以利湿热，使邪热从小便而去。疼痛剧烈，主有瘀，取专入肝经之全蝎、蜈蚣以达搜风通络、活血化瘀、消肿止痛之效。本组2例患者均以此辨证治疗，头痛、目痛等症状得到显著缓解，尤其对于激素副作用大、免疫抑制剂效果欠佳者可明显改善临床症状，对于预后如何，尚需进一步追踪疗效。

中枢神经系统合并眼部、耳部、皮肤等病变，早期应及时排除病毒性脑炎、视神经脊髓炎、眼部本身病变等，正确认识实验室和辅助检查，充分认识VKHS的临床特征、病程，符合标准后及早应用糖皮质激素及免疫抑制剂，防止病情进一步发展，并注意预防激素及免疫抑制剂可能造成的反应，如低血糖、低钙及骨髓抑制，继发全身感染等。同时要认识中医在治疗本病的独特作用，减轻临床症状，尽早控制病情，减少并发症的发生。纵观方药，一者顺应 “肝体阴而用阳”，肝阳亢盛者多因肝阴亏，清肝热时亦加用养肝阴之品以治本。二者，从五行生克制化论治，如取金生水、佐金平木、滋水涵木之意。三者，用药之部位，上下分治，因势利导。

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