转移性肝肿瘤TACE 治疗后肝脓肿形成的临床特征及治疗分析

周 颜， 陈 卫， 王小林， 龚高全， 李国平

TACE对于无法手术切除的转移性肝肿瘤是一种有效延缓肿瘤生长的姑息性治疗方法。尤其是血供比较丰富的转移性肝肿瘤经过TACE治疗后，可以明显缩小甚至消失。但是在TACE治疗后的部分转移性肝肿瘤患者中，严重并发症死亡率在13.3%～50%［1］，而肝脓肿就是一种可能致命的并发症。TACE后肝脓肿发病率较低。随着TACE治疗肝肿瘤病例的增加，肝脓肿的发病数也相应增加。由于转移性肝肿瘤的生物学特性与原发性肝癌相比有自身特点，如肿瘤血供、肿瘤数量、病灶内部坏死情况等，发生肝脓肿的概率和预后也可能有不同。故本文收集转移性肝肿瘤TACE后发生肝脓肿的病例并分析其临床特征及治疗效果。

1 材料与方法

1.1 病例资料

本研究收集的资料来源于复旦大学附属中山医院介入治疗科和无锡市第五人民医院介入科2008年1月1日至2015年12月31日住院病例，共1 812例转移性肝肿瘤行TACE治疗患者，其中发生肝脓肿的患者为23例。23例患者TACE治疗后出现高热、寒战症状，通过血常规、血培养及影像学检查包括B超、CT或者MRI诊断肝脓肿。所有患者在TACE前均经过术前评估，无发热、血象升高等感染表现，肝功能及其它检查结果排除TACE禁忌证。

1.2 方法

1.2.1 TACE方法 TACE由主治医师以上介入专科医师进行手术，术中患者取仰卧位，消毒会阴部及双侧腹股沟区，以2%利多卡因局麻穿刺部位，取右侧股动脉为穿刺点，穿刺动脉成功后置入4～5 F的血管鞘，用4～5 FRH导管插至肝总动脉造影，明确肝肿瘤的供血血管及血供情况后，将导管插入至肝固有动脉，先注入化疗药物。再用4～5 F导管或加用3 F微导管同轴插入至肿瘤血管，用3～20 ml超液化碘化油混合化疗药物制成混悬乳剂缓慢注入肿瘤血管内，直至肿瘤体内碘油沉积，部分患者加用明胶海绵颗粒或者细条栓塞供血血管。最后再造影确定肿瘤血管栓塞情况。

1.2.2 术后观察及肝脓肿患者的诊断 TACE后的患者均住院观察，给予保肝、对症支持治疗。如患者存在最大转移病灶大于5 cm以上或病灶内大部分存在坏死灶，有消化道手术史或者糖尿病史，则给予预防性应用第二代头孢菌素类抗生素1～3 d，术后住院观察期为3～7 d，患者术后症状如恶心、呕吐、腹痛等好转，能自行进食，大小便恢复正常，则可以出院继续观察。如患者出现高热、寒战、腹痛加重等情况，或者发热超过2周以上，则给予查患者血常规、血培养、腹部B超或CT检查。患者出现高热、寒战，白细胞及中性粒细胞比值升高，B超或CT显示肝内病灶有脓肿形成的表现，则可诊断为肝脓肿。

1.2.3 肝脓肿的治疗 ①患者出现寒战、发热等感染症状，且血常规提示白细胞和/或中性粒细胞比值升高，可考虑存在感染，如血培养得到细菌，则确定合并感染。前期可根据经验用药给予广谱的抗感染药物，并进行积极的保肝及营养支持治疗。得到药物敏感试验结果后，及时更换敏感的抗生素。②在影像检查确定脓肿形成并有脓腔液化后，及时行经皮穿肝引流治疗（PTD）。具体操作：在B超或CT导引下，用细针穿刺肝内脓肿腔，抽出脓液送细菌培养。如脓液稠厚，则可使用庆大霉素0.9%氯化钠溶液（16万U：100 ml）冲洗脓腔后再抽出直至冲洗液为血性液体。如脓腔大于5 cm，则于脓腔内留置6～8.5 F外引流管，定期用抗生素伍入0.9%氯化钠溶液冲洗。如存在多个脓腔，则需在B超引导下，逐个穿刺脓腔抽吸及冲洗。③患者如存在脓腔与胆管相通，则可在肝内形成胆汁瘤，或者合并胆道梗阻、胆管扩张，需在行PTD同时行经皮穿肝胆道引流术（PTCD）。同时放置脓腔引流管及胆道引流管。④疗效评估脓腔经引流及冲洗后不再增大，感染症状消失，白细胞及中性粒细胞恢复正常，则可以拔除引流管。有PTCD引流患者，则在脓肿控制后，胆管扩张消失，胆红素降至基本正常，患者大小便颜色恢复正常，则可拔除PTCD引流管。

1.3 数据收集及结果统计

收集患者临床数据包括一般病历资料，如原发疾病，肿瘤大小，数目，血供，基础疾病等。实验室数据包括血常规、肝肾功能、血培养及药敏结果，肿瘤治疗及脓肿治疗相关数据。计量资料用平均值及标准差表示；计数资料用百分比或率来表示。均值的差异用t检验，率或百分比的差异用卡方检验或精确四格表Fisher’s检测，患者肝脓肿后生存期数值用Kaplan-Meier生存分析，并画出生存曲线作比较。设P＜0.05为差异有统计学意义。所有的数据用SPSS19.0统计学软件计算。

2 结果

2.1 肝脓肿患者资料

23例患者中，男 14例（60.9%），女 9例（39.1%），平均（56.4±11.9）岁。23例肝脓肿患者确诊时间平均为介入术后（11.3±3.7） d（5～18 d）。 脓肿发生率为1.3%（23/1812）。其中来源为结直肠肿瘤者14例（60.9%），胃和十二指肠来源共3例（13.0%），其余的为胰腺癌2例，胆管癌2例，肺癌1例，乳腺癌1例，共占26.1%。其中有胃肠道手术史患者18例，占78.3%；有糖尿病史者 12例，占 52.2%（P＞0.05）；患者肝内转移灶数目大于3个者有19例，占82.6%，肝内转移病灶小于等于3个者4例，占17.4%。所有患者转移病灶中最大直径的平均值为（6.5±1.5）cm。在脓肿发生前的肝功能Child-Pugh分级，A级者有10例，B级者13例。脓肿发生前TACE的平均次数为（3.2±1.5）次。TACE中，动脉造影显示肿瘤为乏血供者19例，占78.3%，富血供者4例，占21.7%。见表1。

表1 转移性肝肿瘤患者TACE后及肝脓肿治疗相关计量资料

穿刺引流前患者血培养结果为大肠埃希菌11例，占47.8%；鲍曼不动杆菌2例，阴沟肠杆菌2例，粪肠球菌2例，血培养阴性5例；脓液培养的细菌中大肠埃希菌15例，占65.2%；鲍曼不动杆菌3例，阴沟肠杆菌2例，粪肠球菌3例，培养阳性率100%。故无论是血培养还是脓液培养，大肠埃希菌均为主要感染菌。

2.2 肝脓肿患者情况及治疗结果

肝脓肿液化前使用抗感染药物的平均天数为（10.4±3.3）d，发热开始至脓肿液化的时间平均为（15.9±3.7）d。脓肿数目小于等于3个的患者14例，大于3个者9例。脓肿最大径的平均为（9.23±2.04）cm。脓肿发生后肝功能Child-Pugh分级B级者16例，占69.6%，C级者7例，占30.4%。与23例患者在肝脓肿发生前后的Child-Pugh评分（5～15分）作了比较，肝脓肿发生前患者的平均Child-Pugh评分为（5.3±3.1），而肝脓肿发生后平均Child-Pugh评分为（9.85±6.28），两者差异有统计学意义（P＝0.024）。所有患者均行肝脓肿PCD，共行86次，平均PCD的次数为（3.7±1.7）次。PCD术后无腹腔出血、腹膜炎及肿瘤破裂，未发现有肿瘤穿刺点种植等并发症。另外有7例患者存在胆汁瘤合并梗阻性黄疸，均行PCD后再行PTCD。平均肝脓肿引流时间为（3.1±1.7）个月。所有患者肝脓肿后的中位生存期（8.0±0.7）个月，平均生存期（8.8±3.9）个月。 而单纯行PCD的患者肝脓肿后的中位生存期为（9.0±1.0）个月，而PCD+PTCD组患者平均生存期为（5.0±0.7）个月，两者的生存期显示差异有统计学意义（P＝0.041）。图1。

图1 单纯PCD及PCD+PTCD肝脓肿患者生存曲线

3 讨论

随着TACE在肝肿瘤的介入治疗方面日益普及，肝肿瘤在TACE后发生肝脓肿这一并发症也较为常见。据报道，在原发性肝癌中，TACE/TAE后发生肝脓肿的概率为0.2%～4.5%［1-3］。本研究中收集的肝转移性肿瘤TACE后的肝脓肿发病率在1.3%（23/1812），与原发性肝癌TACE后发生肝脓肿的概率相似。

由于TACE治疗后患者一般都存在栓塞后综合征，如腹痛、发热、呕吐等，这些症状一般在术后1周左右逐渐减轻。由于肿瘤的坏死吸收，会有一段较长时间的发热，长者甚至超过1个月，但是一般保持在低热状态［2］。患者发生肝脓肿一般在TACE后1～2周左右，在患者发生肝脓肿的初期，由于在CT的影像上，脓肿未液化之前和TACE后的表现有相似之处，如病灶坏死，部分病灶含气，病灶周围有水肿带等［4］。我们只能从患者的发热特点来判断患者有无发生肝脓肿的可能。如果患者持续发生高热超过1周，或者伴发寒战，腹痛加重，尤其是呼吸或体位改变后出现胸痛或牵拉性的疼痛更要引起注意。

至于TACE后肝脓肿的发生危险因素，目前文献报道包括外科手术、胆道损伤、胆囊动脉及胆道周围动脉丛的栓塞、低蛋白血症、门静脉癌栓等［1，3，5-6］。在我们收集的病例中，消化道肿瘤来源的占绝大多数，这与消化道肿瘤的特点有关。转移性肝肿瘤大部分为乏血供肿瘤，肿瘤周边血供丰富而中央肿瘤组织坏死，在病灶超过5 cm以上时表现更明显。转移性肝肿瘤病灶大部分为多发，多数患者数目在3个以上。在TACE治疗后，发生肝脓肿的病灶数目也相对较多。另外患者在行TACE治疗之前大部分已经行外科手术切除了原发病灶。尤其是来源于消化道的肿瘤，行原发灶的切除手术使胃肠道的脉管系统发生了一定的破坏或改变，胃肠道菌群的生态环境也会相应发生改变，使细菌更容易通过血液循环到达肝脏。因此消化系统来源的肝恶性肿瘤在行TACE治疗后，细菌更容易进入肝脏而诱发脓肿形成。通过血培养和脓液培养的结果我们也了解到，TACE后肝脓肿的感染细菌绝大部分来源于肠道，其中大肠埃希菌最常见，这与既往的文献符合［1，6-7］。糖尿病也是形成肝脓肿的危险因素之一，这在过去的不少文献中也证实［8-9］，本组病例中糖尿病患者占一半，虽然统计学上无明显差异，但合并糖尿病的患者消化道手术后，TACE后发生肝脓肿的危险性可能更大。因此，TACE后的肝脓肿形成一般是多个因素合并造成的结果，在TACE治疗之前要充分考虑到多种肝脓肿发生的危险因素，根据患者的实际情况合理给予个体化的化疗栓塞方案。

目前对于肝恶性肿瘤TACE是否使用预防性抗感染药物还存在争议，文献结果显示临床预防性应用抗生素对 TACE术后肝脓肿的发生率无明显影响［3，10］。 肝脓肿的治疗在很多文献已经提及，如在发热初期积极使用广谱抗感染药物，联合使用对革兰阳性及阴性菌有效的药物。在得到血培养及药敏试验结果后，应及时更换敏感抗生素。

通过本组病例肝功能Child-Pugh评分比较，显示在发生肝脓肿后患者肝功能相对TACE治疗之前有明显的异常，大部分患者在发生肝脓肿后均出现了肝功能分级的下降，因此需要积极的保肝、输注白蛋白及营养支持治疗。在脓肿出现液化后，给予穿刺抽吸脓液，脓肿直径大于5 cm者，需要放置引流管，给予抗生素伍入0.9%氯化钠溶液冲洗脓腔。转移性肝肿瘤TACE后肝脓肿的治疗比原发性肝癌TACE/TAE后的肝脓肿更为复杂，原因在于转移性肝脓肿的病灶往往是多个，而且脓腔还可能在不同的时间形成液化，治疗时要逐个穿刺引流抽吸及冲洗脓腔。另外由于转移性肝肿瘤多数属于乏血供肿瘤，TACE中栓塞剂的用量难以估计，容易造成过度栓塞，引起病灶周围的肝组织缺血坏死，胆管系统破坏，远端正常的肝组织产生的胆汁难以通过胆管流出，进入脓腔内，造成胆管与脓腔相通，形成胆汁瘤［5］。胆汁瘤用单纯的穿刺抽吸无法清除，只能通过长期置放引流管治疗。因此患者治疗所需时间相对较长，对患者的全身状况的影响也较大。我们的病例平均治疗时间超过3个月，有存在胆汁瘤伴感染的患者治疗时间更长。本文收集的病例中，有7例是并发胆汁瘤的患者，在多次脓腔引流后，脓腔不能缩小，给予PTCD治疗后，脓腔内胆汁形成减少，脓腔最后可以缩小至消失。这种患者治疗较复杂，如果PTCD不能减少胆汁瘤的形成，则患者的脓肿引流管无法拔除。我们比较了单纯PCD的患者和PCD联合PTCD患者的生存曲线，单纯行PCD的患者肝脓肿后的中位生存期为（9.0±1.0）个月，而PCD联合PTBD组患者平均生存期为（5.0±0.7）个月，两者的中位生存期显示存在明显差异P＜0.05。因此，出现肝脓肿合并胆汁瘤的患者，其预后比单纯的脓肿差。

综上所述，转移性肝肿瘤TACE后发生肝脓肿的危险因素与原发肿瘤的部位，有无消化道手术有关，糖尿病可能是危险因素之一。其临床特征为病灶多发，易发生于乏血供伴中央坏死病灶，主要感染细菌为肠道来源，易发生与胆道相通的胆汁瘤，治疗病程长。因此，积极有效的抗生素治疗，脓腔穿刺引流或结合PTCD并结合脓腔冲洗是此类肝脓肿的有效治疗方法。

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