含多糖制剂的剂型及其质量标准分析

2018-01-31刘小林金晨程磊管咏梅朱卫丰陈丽华

江西中医药大学学报 2018年1期

★ 刘小林金晨程磊管咏梅朱卫丰陈丽华

(江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室南昌 330004)

多糖是一类天然高分子化合物，由醛糖或酮糖通过糖苷链连接在一起[1]，广泛存在自然界中的动植物、微生物及海洋生物等体内，既是生物体的结构物质还同时参与重要的生命活动。至今已有300多种多糖类化合物被提取分离出来。并且，从中药中提取的多糖大部分为水溶性多糖居多，且生物活性均不相同。自20世纪60年代来，人们逐渐发现多糖的药理作用，可以作为广谱免疫促进剂[2]，其中对免疫功能具有调节作用，在抗肿瘤、抗炎症、抗病毒、抗辐射及延缓衰老等方面具有显著作用[3]。近几十年来，含多糖的药物发展迅速，现已有一些多糖类的产品供应临床使用，不过对多糖的入药特点及含多糖制剂的剂型还不甚了解，于是对卫生部药品标准中药成方制剂、国家中成药标准汇编和中国食品监督管理局中的中药保护品种库收载的27个含多糖的制剂标准[4-5]进行统计和简要的分析。

1 含多糖中成药的剂型统计

含多糖的中成药共有27个，剂型有胶囊，口服液，颗粒剂，片剂及注射液等五种，其剂型统计(表1)及处方统计(表2)如下。

表1 含多糖中成药的剂型统计

表2 含多糖中成药的处方统计

据统计，含多糖的中成药制剂品种有27个，其中大多数为胶囊剂、片剂及颗粒剂等常用剂型。其中片剂有8个，占总品种的29.6%，胶囊剂有个，占总品种的29.6%，颗粒剂有4个，占总品种的14.80%；益肝乐胶囊获SFDA标准颁布件2011收录、云芝肝泰颗粒被卫生部药品标准中成药成方制剂收录；泌石通胶囊、香菇多糖胶囊、猪苓多糖胶囊、茯苓多糖口服液、人参多糖注射液、灵孢多糖注射液、黄芪多糖注射液被中药保护品种库收录。

2 含多糖中成药制剂中多糖的提取工艺统计

收载含多糖提取工艺的中成药只有8个，且这8个制剂中，多糖的提取方式均为加水煎煮。这八味药的提取步骤见表3。

从表3可发现，多糖的提取均为加水煎煮，6种为多次煎煮，时间均大于2h，证明多糖的水溶性好，高温条件下多糖易溶于水。

3 鉴别项统计

3.1 含多糖制剂的质量标准中进行薄层色谱鉴别的品种(表4)

3.2 含量测定是中药质量标准的主要内容对于药品质量的控制具有指标性意义，而对于中药制剂而言，含量测定指标是该制剂的主要疗效成分，所以我们统计多糖制剂中含量测定的指标成分(表5)。

表3 多糖提取方式

表4 多糖制剂中以薄层色谱鉴别品种

表5 多糖制剂中含量测定指标成分及限量标准

从表5可知，多糖制剂中的含量测定大部分采用紫外分光光度法来控制并定量，大部分以无水葡萄糖为含量测定指标，其中参芝安神口服液、肝加欣片、益肝乐胶囊是用高效液相色谱法来控制定量并且这三种多糖制剂的指标成分均是以人参皂苷为检测指标。香菇多糖片、银耳孢糖胶囊、香菇多糖注射液这三种多糖制剂的测定方法选择的是滴定法且指标成分均选择无水葡萄糖。但益肝乐冲剂、紫芝多糖片和固元片没有任何的质量控制及含量测定。

4 含多糖类制剂的质量标准分析

4.1 含多糖类制剂的剂型分析药物主要可分为口服给药途径、非口服给药途径和新型给药系统。多糖口服制剂具有的优点：使用方便、毒副作用小。但是由于多糖是大分子，口服给药的生物利用度低。对于非口服给药途径能避免首过效应、不易受到pH及酶的影响。不仅可以提高生物利用度同时还可以制备某些剂型来达到靶向定位作用。含多糖纯度较低的药物，可以考虑片剂、合剂、颗粒剂等常规剂型。而对于纯度较高的药物为避免首过效应则适合制备成注射剂或靶向制剂。经考察，新型给药系统不仅能提高多糖的生物利用度，在延长药效、减小毒副作用上具有良好的优势[6]。所以新型给药系统将会是多糖类中药未来的主要发展方向，其中脂质体、微球和微囊、纳米粒等新型给药方式将会是多糖剂型未来的发展趋势。

4.1 多糖提取方法的分析目前，植物多糖的提取方法以水提醇沉法应用最广泛，但一般只能达到初步分离纯化的目的。现有的新型植物活性多糖有多种提取方法，酶解法[7]、微波提取法[8]、膜处理法[9]、超声波提取法[10]及CO2超临界萃取法[11]都是新型的辅助提取法或精制方法。其中微波和超声波辅助提取能使浸提物在浸提过程中无化学反应保持生物活性并大大的提高多糖提取率。超滤膜技术针对于多糖提取过程中的杂质去除不完全、纯度不高的缺点有很大的改善效果。现代膜技术适用于生物活性物质进行分离、浓缩与纯化[12]。如果采用超滤和微滤、纳滤电渗析与反渗透等多种膜技术进行联合使用，并对传统工艺提取的多糖进行辅助提取，则能完善传统工艺的耗能大、费用高、周期长等缺点[13]。所以超滤、纳滤等新型的多糖提取方法将会是多糖提取工艺发展的新趋势。

4.2 多糖类药物质量评价中检测方法的分析多糖类产品质量控制中评价其质量的主要因素是多糖的含量。其中多糖的检测方法是含量测定的主要影响因素。经典的检测方法主要有紫外分光光度法[14]和薄层色谱法[15]。而新型的检测方法主要有：气相色谱法[16]、高效液相色谱法[17]、高效毛细管电泳法[18]及指纹图谱结合一测多评法[19]。现有人对香菇口服液、香菇多糖注射剂及茯苓多糖注射剂中的多糖采用高效液相色谱法进行测定，同时测定其分子量的分布情况，以不同分子量的右旋糖酐为标准，从示差折光检测器中进行检测[20]。多糖类药物的重要质控指标是分子量及其分布测定，常用分子量的测定方法主要有光散射法[21]、粘度法[21]等。但这些方法的误差大，而高效液相凝胶渗透色谱法测定多糖类复合物的分子量具有快速、误差小和重现性好的特点[22]。近年提出了一些新的质量评价方法：指纹图谱结合一测多评的模式。指纹图谱偏于定性，一测多评偏于定量，若能将二者结合以指纹图谱定性，以一测多评定量则能互为补益，将更全面科学的评价含多糖制剂的的质量[24]。因此高效液相凝胶渗透色谱法、指纹图谱结合一测多评法等新型检测法将会是评价多糖质量的新方向。

5 结语

多糖是 21 世纪生命科学研究的热点，受到了广泛的关注，但由于多糖是大分子药物，脂质体、微球和微囊、纳米粒等多糖新剂型的包封率低使得其研发成为了一大难点，就如何提高含多糖新剂型的包封率，还需深入的研究。在检测方法方面,就如何实现在多糖检测中的快速、误差小和重现性好，也有待深入研究。在多糖提取工艺方面，除了尽量提高其提取率、保证产品质量外，笔者认为保持多糖完整的生物活性是也是一大关键，随着多糖提取研究的深入，其工艺将会更加完善，并且逐渐的应用于工业化大生产中。总之，笔者对含多糖制剂的剂型统计及其质量标准的分析，望为多糖类药物的开发提供参考。

[1]刘江,冯锐,郑颖,等.含多糖类中药抗肿瘤作用的研究进展[J].中国药房,2013,24(47):4 497.

[2]许周善,周晓燕.冬虫夏草多糖的研究进展[J].工业微生物,2000,30(1):56-57.

[3]聂伟,张永祥.多糖的免疫调节作用及其作用机制研究进展[J].中国药理学通报,1999,15(6):484.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京:中国医药科技出版社，2010.

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京:中国医药科技出版社，2015.

[6]杨悦,石森林,葛卫红,等.多糖类药物的剂型研究概况[J].中国药事,2008,22(6):509-512.

[7]魏俊青,刘晓娟,肖春玲,等.酶解法提取紫玉米多糖技术的研究[J].食品工业技术,2012,(23):188.

[8]王晓君,王维香.川麦冬的微波提取技术[J].食品工业技术,2007(4):128.

[9]董艳.膜分离提取纯化中药多糖的工艺研究[D].天津：天津大学,2007.

[10]周泉城,孙军凤.超声波辅助提取桔梗多糖研究[J].食品科学,2007,28(7):111.

[11]赵丛枝,张子德,王磊,等.响应面发优化超临界CO2提取无花果多糖工艺[J].中国食品学报2013,13(7):46.

[12]胡亚芹,曹杨.超滤膜技术在多糖提取方面的应用[J].生物技术通讯,2005,16(2):228-230.