肿瘤溶解综合征

杭帆

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

肿瘤溶解综合征(TLS)是指发生在肿瘤增殖速度快、具有大肿块、或肿瘤对化疗特别敏感的患者中的一种潜在致命性代谢综合征。其发病率为1.1%～6%，死亡率高达36%。它指的是接受抗肿瘤治疗后，肿瘤细胞大量溶解坏死，肿瘤细胞内物质快速释放入血，超过了肝脏代谢以及肾脏排泄的能力，使得代谢产物蓄积而引起，如高钾血症、高磷血症、低钙血症、高尿酸血症和代谢性酸中毒等一系列的代谢紊乱，进而导致严重的心律失常和(或)急性肾功能衰竭而危及生命。TLS常发生在急性淋巴母细胞型白血病、急性非淋巴细胞型白血病或慢性粒细胞型白血病急性变等肿瘤患者，某些对化疗敏感的实体瘤，如小细胞肺癌患者亦可发生。

1 病因和发病机制

化疗敏感肿瘤细胞经化疗后细胞大量溶解坏死，细胞内核酸释放入血。核酸经分解代谢可生成尿素，嘌呤经代谢首先分解为次黄嘌呤，然后是黄嘌呤，之后在黄嘌呤氧化酶的作用下亦可转变为尿酸。因为尿酸的溶解性低，尿酸堆积可导致高尿酸血症，尿酸结晶沉积于肾小管，因此导致肾脏损害。高磷血症也可引起急性肾损伤，磷酸盐可以和钙结合产生磷酸钙沉积在肾小管。钙和磷酸盐结合可使血钙下降使患者出现低钙血症，低钙血症可产生恶心、呕吐、肌肉痉挛、手足搐搦、感觉异常、甚至心律失常。细胞溶解使钾离子释放入血从而导致高钾血症，高钾血症会引起心律失常、甚至心搏骤停的发生。

除了肿瘤相关因素外，恶性肿瘤患者以下各方面的因素亦会对TLS的发生产生影响，如白细胞增多、高尿酸血症、乳酸脱氢酶升高、肾功能异常、尿液呈酸性以及液体量不足等。此外某些化疗药物，如氟达拉滨和雷利度胺、靶向药物西妥昔单抗也可能与TLS相关。

2 症状

可以发生于任何恶性肿瘤细胞增殖速度快以及抗肿瘤治疗后肿瘤细胞大量坏死的患者，一般情况下多见于急性白血病、高度恶性淋巴瘤，较少见于实体瘤患者，如小细胞肺癌、生殖细胞恶性肿瘤、原发性肝癌等。TLS具有以下实验室结果异常：高钾血症、高磷血症、高尿酸血症、低钙血症等代谢异常。轻度的血钾升高往往无明显症状，但当血钾水平＞7 mmol/L时可出现致死性慢性心脏传导异常、严重的肌无力或者瘫痪。磷酸根离子可与钙离子结合形成磷酸钙，磷酸钙结晶沉积在肾小管内可发生急性肾功能衰竭。低钙血症的症状包括搐搦、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎和视乳头水肿等。

3 风险分级

目前，已经发布的各种TLS的指南均认为，应对存在TLS风险的患者进行危险分级，并根据不同的危险程度作出相应的治疗。TLS发生的危险因素包括年龄、肿瘤类型、肿瘤负荷、白细胞数和肾功能代偿情况。Hand和Garrow于1993年提出的兼顾临床和病理特征的实验室肿瘤溶解综合征(LTLS)，即TLS实验室诊断标准和临床肿瘤溶解综合征(CTLS)分类(H-G分型)。LTLS是指治疗开始3 d或者后7 d(以下≥2个因素异常，基线值需通过治疗前的多次监测确定)：①尿酸≥476 μmol/L或增加25%；②钾≥6.0 mmol/L或增加25%；③磷≥2.1 mmol/L(儿童)或≥1.45 mmol/L(成人)或增加25%；④钙≤1.75 mmol/L或减少25%。

CTLS则定义为TLS合并以下一项：①肾损害血肌酐≥1.5倍年龄校正的正常上限；②心律失常或猝死；③癫痫。

TLS发生的高危因素如下。

患者因素：如脱水、低钠(限于实体瘤)、已有肾损害(包括血液肿瘤对肾脏浸润引起的肾损害)、泌尿系梗阻、高尿酸和少尿等。

疾病因素：①病理类型为Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、弥漫大细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和对治疗有快速反应或高增殖率的实体肿瘤(如转移性胚细胞瘤等)。②肿瘤负荷，如＞10 cm的巨块肿瘤、全身广泛病变(尤其是巨块小细胞肺癌或伴广泛肝脏转移)、乳酸脱氢酶(LDH)＞2倍正常上限或白细胞(WBC)＞25×109/L等。

治疗因素：应用顺铂、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等强烈化疗药物。

4 预防和治疗

处理TLS的关键在于预防，在临床工作中，对可能发生TLS的患者均要予以预防，进行化疗前及化疗期间应≥1次/d的血清离子、尿酸和肌酐水平监测。对于高风险患者，在治疗开始后24～48 h之间，每6 h检测上述的实验指标。检测过程中，一旦血清值发生异常，即应给予适当的治疗，并且每6～12 h重复检测异常的值，直至化疗完成或达正常实验室值。预防措施包括密切关注病情变化、水化和抗尿酸药物治疗。

4.1 高尿酸的治疗

4.1.1 别嘌醇 别嘌醇可抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，在化疗开始之前应用可减少尿酸形成和肿瘤溶解综合征的发生。该药不能清除已经存在的尿酸，化疗前24～48 h应用效果最佳，推荐使用剂量为化疗前24～48 h给予别嘌呤醇600 mg/d，口服，持续用药1～2 d。此后可给予别嘌呤醇，300 mg/d口服。对于需要立即抢救的患者，给予相同剂量的别嘌呤醇，并且需要碱化尿液(pH＞7)，静脉输注含0.4%碳酸氢钠的溶液和利尿剂，使尿量维持在100～150 mL/h。在给予足够液体后，如果未达到理想尿量，可静脉给予呋塞米20 mg。若尿pH＜7.0，增加碳酸氢钠用量或每口服乙酰唑胺250 mg，4次/d。

4.1.2 拉布立酶 拉布立酶为重组尿酸氧化酶，可将尿酸转变为一种可被肾排泄的高溶解性代谢物尿囊素，迅速降低血清尿酸水平，不良反应少。因拉布立酶会使尿酸分解为过氧化氢，存在高铁血红蛋白症和溶血性贫血的风险，所以在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者中禁忌使用拉布立酶。推荐剂量为0.20 mg/(kg·d)，溶于0.9%氯化钠注射液50 mL中，于30 min内静脉滴注。本品治疗时间一般为5～7 d。该药不影响化疗药物的用药时间和化疗方案。但输注本品的输注管不应与输注化疗药物的同用，以预防可能的药物间的不相容性。如不能使用不同的输液管，则应在输注化疗药物和本品之间使用氯化钠注射液冲管。用药24 h内需密切监测血磷酸、血钾、血钙及尿酸水平，警惕TLS的发生，一般推荐检测上述指标1次/4 h。

4.2 高血磷的治疗 一旦确诊肿瘤溶解综合征，必须给予足够的水化治疗，口服氢氧化铝可用于治疗高磷血症。

4.3 高钾血症的治疗 从机制上可分为两种：一种是促进钾离子向细胞内转移(葡萄糖、胰岛素或者碳酸氢钠)，另一种是使钾快速排出体外(速尿促其通过尿液排出体外，聚苯乙烯磺酸钠树脂促其通过肠排出)。出现高钾血症或低钙血症者，应做心电图检查，并长期监测心律，直至高钾血症纠正。对继发于高钾血症和低钙血症的潜在性心律失常，可以通过静脉给予钙剂保护心肌，推荐的治疗方法如下。

血钾≤5.5 mmol/L，增加静脉输液量，给予呋塞米20 mg静脉推注。

血钾水平在5.5～6.0 mmol/L，增加静脉输液量和呋塞米的用量，并口服聚苯乙烯磺酸钠树脂30 g和山梨醇。

血钾水平＞6.0 mmol/L或有明显心律失常者，应采用多种方法联合治疗。首先，静脉给予10%的葡萄糖酸钙溶液10 mL，然后增加静脉液体输入量及呋塞米剂量加50%葡萄糖20 mL和10 U的普通胰岛素。亦可口服聚苯乙烯磺酸钠树脂和山梨醇，有充血性心力衰竭病史或左心室功能减退的患者禁用。透析可用于顽固性高钾血症的治疗。