神经系统副肿瘤综合征

2018-01-21乌日汗

中国实用乡村医生杂志 2018年8期

乌日汗

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

神经系统副肿瘤综合征(PNS)是指发生在某些恶性肿瘤患者体内，未出现神经系统肿瘤转移的情况下，对神经系统产生影响而引起的神经系统功能紊乱症候群。PNS并不是由肿瘤直接侵犯产生的，而是全身性癌肿的远隔效应，发生率约占恶性肿瘤患者的7%，易发生PNS的肿瘤类型有肺癌(通常为小细胞肺癌)、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、恶性淋巴瘤、白血病和前列腺癌。

神经系统副肿瘤综合征可以累及神经系统的任何部位，从大脑皮层中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头处到肌肉本身均可受累，可以多部位同时受累也可以某一部位单独受累，如副肿瘤性小脑变性中浦肯野细胞受损，受损部位和细胞种类比较单一；而副肿瘤性脑脊髓炎的病变部位更广泛。不同类型的神经系统副肿瘤综合征的病理改变差异悬殊，轻者光学显微镜下无异常发现，如Lambert-Eaton肌无力综合征，重者则神经元可从轻度脱失到组织坏死程度不等，如副肿瘤性小脑变性；亦可表现为神经系统的广泛损害，如副肿瘤性脑脊髓炎。

1 发病机制

神经系统副肿瘤综合征的病因目前尚不十分清楚，一般认为，大多数神经系统副肿瘤综合征存在免疫介导机制。一种假设认为肿瘤神经元抗原表达刺激了抗神经元抗体的产生，这些抗体可以在血清和脑脊液中被检测到。某些抗体对于副肿瘤来源的神经症状具有高度特异性，这些抗原在未患肿瘤且具有相似的神经系统症状患者的血清和脑脊液中检测不到，故这些抗体可以作为副肿瘤来源的神经系统症状及特定肿瘤的肿瘤标志物。许多小细胞肺癌的患者会发生Lambert-Eaton肌无力综合征，在此类患者血清中存在肿瘤细胞表达的钙离子通道抗体，这些抗体可以中断钙离子内流所必须的乙酰胆碱释放，导致神经肌肉麻痹。胸腺瘤产生的抗体可以一直未予神经肌肉偶联突触后膜乙酰胆碱受体的免疫应答，从而导致肌肉耐力的下降，上述抗体具有抗神经元作用。与之相反，一些抗体则可直接抑制细胞内神经元抗原，这些抗体相关疾病可能为T细胞的细胞毒性所介导。对于具有此类抗体的患者进行病理检查，往往可以发现大量的单个核细胞炎性浸润，尤其是在存在症状的神经区域。

2 病理

神经系统副肿瘤综合征的病理学特征较为明确，病变可累及神经系统的某一部位或者同时累及多个部位。

2.1 中枢神经

2.1.1 副肿瘤性视力异常综合征病理学特征为视杆细胞和(或)视锥细胞消失，视网膜被单核细胞所浸润。

2.1.2 脑边缘性脑炎病理学特征为颞叶内侧及其他脑边缘系统神经元消失，被淋巴细胞浸润。

2.1.3 脑干性脑炎病理学特征为脑干神经元消失，被淋巴细胞浸润。

2.1.4 亚急性小脑皮质退行性病变病理学特征为小脑浦肯野细胞消失，星形胶质细胞广泛消失。

2.1.5 斜视肌阵挛病理学特征为小脑齿状核神经元退行性变，有时出现淋巴细胞浸润及脑脊液细胞数量的增多。

2.1.6 小脑炎病理学特征为小脑内核炎性病变。

2.1.7 脊髓炎病理学特征为脊髓灰质弥漫性炎症，神经元明显退行性病变，病变可以侵犯全脊髓。

2.1.8 坏死性脊髓病病理学特征为脊髓灰质或者白质严重坏死，病变常位于脊髓胸段。

2.2 周围神经

2.2.1 急性或慢性炎症多发性神经炎根据起病快慢，可以分为急性或者慢性炎症多发性神经炎，病理学特征均为节段性脱髓鞘，周围神经炎。

2.2.2 亚急性感觉神经元病病理学特征为脊神经节炎性变，神经元退行性变，继发性轴索消失。

2.2.3 感觉运动神经病病理学特征为轴索非炎性退行性病变，髓鞘节段性轻度消失。

2.2.4 亚急性运动神经元病病理学特征为脊髓前侧灰质的运动神经元消失，神经胶质消失，部分神经膜细胞增生。

2.3 神经肌肉连接处

2.3.1 类重症肌无力病理学特征为神经肌肉接点前突出末端活动带断裂。

2.3.2 重症肌无力病理学特征为神经肌肉接点后突出接头膜区断裂。

2.4 肌肉

2.4.1 多发性肌炎病理学特征为肌肉间隙有淋巴细胞浸润，肌纤维坏死。

2.4.2 坏死性肌炎病理学特征为严重肌肉坏死伴轻度炎症反应或吞噬现象。

3 临床表现

有约一半的患者在出现症状时，原发肿瘤尚处于未发现或者早期可手术切除的状态，故早期诊断该病对于根治原发性肿瘤尤为重要。神经系统副肿瘤综合征的发病无显著规律性，临床表现可以出现在确诊肿瘤前数年，也可出现在确诊肿瘤后，症状各不相同，却具有发病快、病情重的共同特征。亚急性起病患者在数天至数周症状发展至高峰，之后症状和体征可固定不变，就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失的重症表现。神经系统副肿瘤综合征也可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如皮疹、关节炎或内分泌功能紊乱等。

3.1 中枢神经

3.1.1 副肿瘤性视力异常综合征患者可表现为进行性无痛性失明。就诊完善检查时可发现视网膜电图异常，脑脊液细胞变形，血清中可检测出与肿瘤和视网膜神经节细胞共同反应的抗体。

3.1.2 脑边缘性脑炎病变累及脑扁桃体及海马等边缘组织，可产生焦虑、抑郁、记忆力丧失、精神错乱、幻觉或者痴呆等症状。脑电图异常明显。上述症状可单独出现，但更多的是与脑干功能障碍、小脑症状或者副肿瘤性感觉神经元病有关的症状。潜在肿瘤为小细胞肺癌和睾丸癌。

3.1.3 脑干性脑炎髓质受累时，患者可有恶心、呕吐、眼球震颤、眩晕、运动失调。桥脑受累时，患者可有构音障碍和(或)吞咽困难。中脑受累时，患者可有动眼异常、复视、强直等症状。

3.1.4 亚急性小脑皮质退行性病变患者可表现为眼球震颤、眩晕、动眼异常、构音障碍、复视、共济失调和痴呆等。脑脊液检查可发现淋巴细胞数目增多。CT或磁共振(MRI)可提示小脑萎缩。抗体化验可提示抗浦肯野细胞抗体阳性。

3.1.5 斜视肌阵挛-肌阵挛患者可有斜视肌阵挛、肌阵挛、运动失调或舞蹈跟、舞蹈脚症候群。脑脊液检查可见细胞数增多。

3.1.6 小脑炎患者表现为肌阵挛。

3.1.7 脊髓炎患者常有肢体非对称性肌无力、肌肉萎缩或者感觉异常。病变可能选择性累及颈部和四肢。

3.1.8 坏死性脊髓病患者可表现为上肢或者下肢瘫痪、感觉丧失、病变初期可呈非对称性。脑脊液检查蛋白质含量增高、细胞数增多。CT或MRI可提示脊髓局灶性水肿。

3.2 周围神经患者表现为运动神经或感觉神经受累，或者两者同时受累，轴索或者髓鞘受累，血清中可出现异常蛋白质。

3.2.1 急性炎症多发性神经炎患者可表现为急性或者亚急性上行性麻痹、感觉障碍、运动功能障碍、反射消失。脑脊液蛋白质含量升高，细胞计数无明显变化。

3.2.2 慢性炎症多发性神经炎慢性起病，症状与急性感染性多发性神经炎相似。此病有两种亚型，与IgM有关的亚型病变症状主要为感觉神经受累，与IgG或者IgA有关的亚型症状主要为运动神经受累。

3.2.3 亚急性感觉神经元病临床表现为亚急性感觉异常、远端肢体疼痛、感觉运动失调。病变早期可能局限于上肢或者下肢，进一步发展会累及到四肢甚至躯干，脑神经可能受累从而导致味觉丧失、面部麻木以及神经性耳聋，最终可出现深感觉障碍，查体可见假性手足徐动、感觉性共济失调和难以控制的神经痛。血清中可检测出神经元抗体(抗-Hu抗体)。

3.2.4 感觉运动神经病症状可有肌肉萎缩、肌无力、远端肢体感觉异常和疼痛。

3.2.5 亚急性运动神经元病临床表现为进行性肌无力。

3.3 神经肌肉连接处

3.3.1 类重症肌无力患者可表现为肌无力、易疲乏、眼睑下垂、休息时肌张力减退，但是活动后肌张力可暂时改善。

3.3.2 重症肌无力患者多出现四肢、眼肌及球部肌无力等症状，少数患者仅有眼肌受累。最常见的症状为眼睑下垂和间歇性复视。近端肌肉较远端肌肉更易受累，且肌肉萎缩较为罕见。深腱反射被保留下来了，尽管有些患者存在感觉异常，但通常没有疼痛感。吞咽困难和呼吸肌受累所致呼吸困难可能会导致患者死亡。

3.4 肌肉

3.4.1 多发性肌炎与皮肌炎表现为肌无力及皮疹。皮肌炎患者可能在近端肌无力发病出现微红或紫色皮疹。血清肌酸激酶水平通常升高。其他临床表现有关节痛、肌挛缩、心肌受累可发生充血性心力衰竭及间质性肺病。

3.4.2 坏死性肌炎患者可表现为严重致命性肌无力。