高钙血症

毕莹

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

1 流行病学

高钙血症是许多恶性肿瘤常见的内分泌副综合征之一，8%～10%的恶性肿瘤患者可并发高钙血症。高钙血症的发生率随肿瘤类型的不同有很大的差异，以乳腺癌、骨肿瘤、肺癌、胃癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤及急性淋巴细胞白血病等较为多见，其中乳腺癌约1/3可发生高钙血症，而小细胞肺癌、前列腺癌、结肠癌和胃腺癌则很少发生高钙血症。

2 病因与发病机制

致病因素包括：过多的钙被从骨中动员出来，超出了肾脏的排泄能力、肾脏对钙的重吸收增多或者排泄减少以及胃肠道对钙的吸收增加。

恶性肿瘤相关高钙血症的分类：①高肾源性CAMP分泌。此类患者与原发性甲旁亢的患者有一些共同的特点，肾磷酸盐阈值均低。②甲状旁腺激素相关蛋白产生激素效应和旁分泌效应。③与维生素D相关的高钙血症。维生素D为固醇类衍生物。维生素D家族成员中最重要的成员是D2和D3。维生素D3能诱导许多动物的肠黏膜产生一种专一的钙结合蛋白(CaBP)，增加动物肠黏膜对钙离子的通透性，促进钙在肠内的吸收。维生素D的主要功能是调节体内钙、磷代谢，维持血钙和血磷的水平。在淋巴瘤患者中，维生素D的代谢，即底物依赖的25-羟基化维生素D3向1,25-(OH)2D3的转化过程异常。④溶骨性高钙血症和多发性骨髓瘤。

3 临床表现

依据病因、钙增高的程度以及高钙发生的速度，主要累及的系统症状如下。

3.1 神经肌肉系统 钙明显升高，尤其是合并甲旁亢的患者，可以出现明显的精神症状，如疲乏、精神不易集中、抑郁、失眠、神志不清、甚至昏迷。若行脑电图检查常可出现特殊波形。体格检查时可发现反射迟钝、肌力下降，由甲状旁腺激素引起者可呈肌萎缩，称甲状旁腺激素性肌病。

3.2 心血管系统 高钙血症时，心肌细胞兴奋性增加，可表现为心律失常和洋地黄中毒。行心电图检查可提示Q-T间期缩短。很多高钙血症患者还合并有高血压。

3.3 消化系统 高钙血症可抑制胃肠动力，常见的临床表现有恶心、呕吐以及便秘；高钙血症亦可促进胃泌素和盐酸的分泌，导致合并胃和(或)十二指肠溃疡；钙可阻塞小胰腺管，同时高钙也可促使胰蛋白酶原转变成胰蛋白酶，因此亦合并胰腺炎。

3.4 泌尿系统 高钙血症时，肾小球滤过率轻度降低，尿浓缩能力下降，长期高钙血症可引起肾脏钙化而导致肾功能衰竭。

3.5 其他 甲旁亢时可出现骨痛、畸形甚至病理性骨折等；合并轻度贫血；钙盐沉积于皮肤、结膜可引起皮肤瘙痒、结膜炎等，骨关节可有类似痛风的症状。

4 诊断依据

血清钙＞2.75 mmol/L，多伴有上述神经肌肉系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统等临床表现。

5 高钙血症分级

轻度高钙血症：无明显临床表现，血清钙浓度在2.75～3 mmol/L之间。

中度高钙血症：血清钙浓度在3～3.5 mmol/L之间，部分患者无明显临床表现，这个水平的钙浓度不会威胁生命，但很可能恶化为重度高钙血症。

重度高钙血症：血清钙浓度＞3.5 mmol/L，有症状的患者需按内科急症治疗。

6 鉴别诊断

6.1 原发性甲状旁腺功能亢进症 甲旁亢起病缓慢，早期无自觉症状，疾病发展至骨骼脱钙才会表现骨痛、多发性病理性骨折、牙齿脱落，且常伴有肾结石的形成。高血钙低血磷、碱性磷酸酶增高、血氯增高、尿cAMP增高。血清甲状旁腺素(PTH)增高是诊断本病的主要依据，但需与继发性的PTH增高及其他导致高钙血症的原因相鉴别。皮质醇抑制试验有助于鉴别诊断，即连续10 d每日口服皮质醇100 mg。原发性甲状旁腺功能亢进症患者血钙不低，而结节病、维生素D中毒患者血钙则明显下降。

6.2 维生素D中毒 长期大量服用维生素D使血钙升高，久之形成肾结石、肾钙化晚期甚至导致尿毒症。由于血钙升高，PTH分泌受抑制导致血清PTH降低。

6.3 结节病 为原因不明的多系统肉芽肿病，常伴有血钙与尿钙升高，血清球蛋白增高而清蛋白减少，血清PTH降低。

6.4 甲亢 约10%～15%甲亢患者伴有轻度高钙血症。

7 治疗

高钙血症确诊后，大多需要针对病因进行治疗。几乎所有恶性肿瘤导致的高钙血症患者的血钙浓度都可以被降低。

7.1 容量扩张 大多数恶性肿瘤高钙血症患者因厌食、恶心、呕吐、利尿剂使用不当等原因导致体液量不足。在这种情况下，肾小球滤过率下降，近曲小管的保钠作用增加，同时钙的重吸收也增加。扩容的目的是使体液容量达到正常或者轻微超负荷的状态，此时循环血量的恢复可使肾小球滤过率恢复至正常水平，从而增加钙的排泄。此外，增加钠盐的摄入，会使尿钠和尿钙的排泄增加。注射生理盐水1 000～2 000 mL，可使尿钙排出增加，暂时使血钙下降，但要使血钙恢复到正常水平是不可能的；老年人或心血管疾病心功能储备差的患者应注意避免容量负荷过多导致充血性心力衰竭的发生。晚期恶性肿瘤患者常伴有低白蛋白血症，补液可能会导致体位性水肿的发生或者使原本存在的水肿加重。

7.2 袢利尿剂 呋塞米作用于髓襻升支粗短，通过完全、可逆的抑制Na+-K+-Cl-协同转运蛋白发挥作用，可快速阻断钠的重吸收，从而导致排钙增加。在血容量正常或者容量扩张的情况下，袢利尿剂可使钙的排泄量增加30%，在血容量不足的情况下，袢利尿剂可能会使血钙增加，故应用袢利尿剂前要积极补充血容量。在监护措施完善的特护病房推荐使用治疗剂量为100 mg/2 h。

7.3 降钙素 该药降钙作用可能与抑制肾远端小管对钙的重吸收有关，一般采用皮下或肌内注射，剂量5～10 IU/(kg·d)，分1～2次皮下或肌内注射，治疗应根据患者的临床和生物化学反应进行调整，如果注射的剂量＞2 mL，应采取多个部位注射。现在亦有喷鼻剂，使用更加方便，减少患者痛苦。慢性高血钙症的长期治疗时，200～400 IU/d，单次给药最高剂量为200 IU，当需要更大剂量用药时，应分次给药。

7.4 双磷酸盐 双磷酸盐是一类化合物，结构上类似于焦磷酸盐，可以防止钙与磷酸盐复合物的形成和分解，限制骨吸收的增加。双磷酸盐口服给药时胃肠道的吸收率低，食物对胃肠道的影响很大，如果和食物同服，有效生物利用度甚至为零，故一般静脉应用。目前，临床上常用的双磷酸盐有唑来膦酸(4 mg静脉注射，注射时间＞15 min)、帕米磷酸二钠(60～90 mg静脉注射，注射时间2～4 h)、伊班膦酸钠(4 mg静脉注射，注射时间＞60 min)。双磷酸盐耐受性好，10%～30%的患者会出现急性炎症反应伴发热、骨痛和肌肉痛。

7.5 血液透析 用不含钙的透析液进行血液透析可用于高钙血症急症治疗，血钙水平可在2～3 h下降，对于肾功能不全患者尤为适用，可防止体液急剧扩张导致的肺水肿或心功能不全的发生。

7.6 其他 硝酸镓用于治疗淋巴瘤，低钙血症为不良反应之一，因此它可作为高钙血症的治疗药物，目前确切的作用机制尚不明确。硝酸镓需静脉注射，相关研究中最成熟的用法为200 mg/(m2·d)，连用5 d。此外，还有拟钙剂、甲状旁腺激素相关蛋白的人源化抗体、骨保护剂和狄诺塞麦等药物，目前未在临床广泛应用。

7.7 长期治疗 由于恶性肿瘤患者的长期生存率低，目前尚没有关于恶性肿瘤高钙血症长期治疗的研究。对于高钙血症患者的长期治疗，建议患者大量饮水，饮水量2～3 L/d，且增加活动量。可用于长期治疗的药物包括双磷酸盐、氯法齐明、依替福林、糖皮质激素及非甾体抗炎药等。