小剂量氯胺酮临床应用的研究进展

2018-01-20任宪凤尹毅青

中日友好医院学报 2018年3期

姚函，任宪凤，尹毅青*

（1.北京大学中日友好临床医学院；2.中日友好医院手术麻醉科，北京 100029）

氯胺酮是一种苯环己哌啶衍生物，其应用于临床已有50余年的历史，具有镇痛效果确切、循环轻度兴奋、呼吸抑制轻微、解除支气管痉挛等特点。但应用临床剂量时易出现噩梦、幻觉等精神副作用[1]。近年研究发现，小剂量氯胺酮不但可避免其副作用，对机体也有镇痛、抗炎等作用。

小剂量氯胺酮的定义概念不一：①单次肌肉注射量≤2mg/kg，静脉给药或硬膜外给药≤1mg/kg，持续静脉输注速率≤20μg/（kg/min）；②给予低于临床麻醉剂量的氯胺酮（＜1mg/kg），既能达到满意镇痛，又未产生“分离麻醉”；③静脉给药剂量≤0.5mg/kg，一般剂量为（0.1～0.5）mg/kg。

1 小剂量氯胺酮的镇痛作用

氯胺酮在临床应用中具有确切的镇痛效果。在其镇痛机制研究中，较关注的主要有2方面：（1）氯胺酮和阿片受体存在相互作用[2]；（2）氯胺酮是离子型谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的阻断剂，NMDAR作为突触可塑性形成的重要因素，参与形成慢痛中枢敏化的过程。氯胺酮通过阻断神经系统的NMDA受体，从而实现其镇痛功能[3]。目前为避免临床麻醉或者大剂量氯胺酮的精神系统等副作用，小剂量的氯胺酮也逐渐被应用于临床上急性、慢性疼痛、抗痛觉过敏、术后镇痛以及镇静的治疗。

研究发现，小剂量氯胺酮对急诊患者行急性镇痛治疗的结果与静脉使用吗啡效果接近[4]，尤其对于小儿的急诊镇痛，其镇痛效果优于吗啡[5]。Joly等[6]曾研究报道，手术中应用小剂量氯胺酮（0.5mg/kg）对预防瑞芬太尼所致的痛觉过敏效果确切。瑞芬太尼可诱导阿片类药物引起痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）和耐受，增加术后疼痛强度，其机制可能是增多的NMDA受体增强了中枢神经系统敏感性所致[7]。一项关于行脊柱手术的临床研究发现，术后24h内给予患者小剂量氯胺酮（单次0.25mg/kg，持续泵速0.25mg/kg/h），可提供有效、安全、良好的镇痛，同时减少了阿片类药物的需求，降低了大剂量阿片所引起的恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应[8]；多项研究均证实小剂量氯胺酮用于术后镇痛是安全且有效的，但由于研究的异质性和样本量，临床需要更大型的研究来探讨其最佳剂量和用药方案。小剂量氯胺酮（单次0.25mg/kg，持续泵速10～20μg/kg/min）还可用于镇静，尤其对于小儿，可提供满意的镇静效果[9]。

2 小剂量氯胺酮对老年患者认知功能的影响

术后认知功能障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD），老年人手术后出现人格、社交能力及认知能力变化的中枢神经系统并发症，表现为精神错乱、焦虑、人格的改变以及记忆受损。研究表明POCD严重影响出院后生活质量，甚至增加患者死亡率[10]。既往有研究表明，麻醉诱导时单次给予小剂量氯胺酮（0.5mg/kg）可以减少心脏术后1周POCD的发生，并考虑可能与抗炎（血清C反应蛋白）作用相关[11]。最近一项研究用 SPMSQ （the Short Portable Mental Status Questionnaire）评估行眼科手术时给予小剂量氯胺酮（0.3mg/kg）后老年患者认知功能状态改变，即时效果示小剂量氯胺酮可降低POCD[12]。

也有报道显示，老年患者行骨科手术POCD的发生率没有显著受小剂量的氯胺酮（0.5mg/kg）的影响，但未发现其对早期POCD有负性影响[13]。最近发表在2017年Lancet上的一篇文章同样指出，单次给予亚麻醉剂量氯胺酮未能减少中老年人手术后谵妄的发生[14]。其研究是一项国际性、多中心随机实验，研究对象为全身麻醉下行心脏、非心脏手术的60岁以上的成年人，在麻醉诱导后、手术切皮前，分别给予已随机分配好的3组患者生理盐水、小剂量氯胺酮（0.5mg/kg）、高剂量氯胺酮（1.0mg/kg），结果发现单次给予亚麻醉剂量氯胺酮不能降低术后谵妄的发生率。

3 小剂量氯胺酮的脑保护作用

既往动物实验研究曾发现，麻醉剂量的氯胺酮可导致新生发育期的部分神经细胞凋亡[15]。但后续有研究显示：氯胺酮具有神经保护作用[16]，同时也具有神经毒性，控制氯胺酮剂量、多巴胺、伤害性手术刺激以及AMPAR激活可以减缓这一损伤[17，18]。一项动物实验研究证明，亚麻醉剂量氯胺酮可以通过减轻炎症因子和自噬作用而发挥创伤后神经保护作用[19]。文章中指出，创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）引起的记忆丧失和长期认知功能障碍与炎症反应、自噬作用、组织水肿、缺血等因素有关，亚麻醉剂量氯胺酮可能通过预防TBI诱导的IL-6和TNF-α的产生，并通过激活mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）信号通路使主要自噬蛋白LC3和Beclin-1表达下调途径来发挥神经保护作用。Bell[20]在最近研究中指出，氯胺酮在脑创伤、中风、蛛网膜下腔出血、癫痫持续状态方面具有神经保护作用，可作为TBI患者的一种潜在治疗方法，以减轻功能缺陷，认为其药理机制主要有以下方面：（1）作为NMDA受体拮抗剂，降低神经元的兴奋性；（2）减少突触前突触小泡释放谷氨酸；（3）抑制肿瘤坏死因子和IL-6、IL-8，发挥抗炎作用；（4）减少钙动员和血栓素A2形成，减少微血栓；（5）增强树突新生，促进神经细胞的修复。但是文章提出氯胺酮对儿童神经损伤时的大脑发育可能产生负面影响。目前氯胺酮未明确作为神经保护剂，为此有必要进行进一步的研究。

4 小剂量氯胺酮的抗炎作用

氯胺酮抗炎作用也是近年来研究的热点。最近一项动物实验中利用妊娠晚期羊的短暂缺氧反应引起羊胎儿大脑皮层缺氧损伤的模型，得出这一结论：氯胺酮可抑制炎症因子 IL-1β、IL-6、IL-8及 TNF-α等的水平，即使在3mg/kg的剂量下，也可能降低胎儿或新生儿短暂皮层损害，可能与小胶质细胞或巨噬细胞进入大脑皮层的整个Toll样受体炎症通路有关[21]。氯胺酮还可通过调控 NF-κB表达而抑制炎性因子产生、减轻炎性损伤[22]。近年来国内临床研究发现，小剂量氯胺酮在抑制炎性因子IL-1、IL-6、IL-8以及 TNF-α同时，可致抗炎因子 IL-4和IL-10表达增加；还可通过抑制氧自由基以及减少细胞内钙超载等途径减轻器官缺血再灌注损伤[23]。

5 小剂量氯胺酮的抗抑郁作用

2000年一项临床研究首次报道，对抑郁症患者行单次静脉注射氯胺酮（0.5mg/kg）治疗，可获得快速抗抑郁疗效[24]。随后大量研究对氯胺酮抗抑郁这一效果进行分析和验证得出，小剂量的氯胺酮对抑郁症患者的治疗具有快速、持续的特点，有助于改善患者心情，降低自杀倾向。大多研究认为其抗抑郁机制可能与AMPA受体介导的mTOR通路的激活和脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factors，BDNF）上调有关，继而增加新生突触的密度和功能[25]。

近年来有研究提出，抑郁症患者的抑郁可能和机体炎症反应的程度存在相关性。一项动物实验发现，氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，在亚麻醉剂量时的抗抑郁作用和镇痛、抗炎活性相关；还发现，抗抑郁药的机制中和抗炎反应均抑制GSK3，推断两者有正相关性[26]。