高度近视继发脉络膜新生血管诊疗研究进展

袁翌斐，王 薇

（北京大学第三医院 眼科，北京 100191）

近视是目前全球关注的公共卫生问题，依据现阶段近视增长率估计，到2050年世界人口的近视患病率约为49.8%，高度近视的患病率约为9.8%[1]。高度近视（high myopia，HM）具备屈光不正>-6.00D并且眼轴轴长>26mm的特征。病理性近视（pathological myopia，PM）是高度近视的重型[2]，伴有后巩膜葡萄肿、脉络膜萎缩、视网膜变性、脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等眼底病理性改变[3]。PM继发CNV约占其中的5.2%～11.3%[4]，是造成患者视力损失的重要原因之一，预后较差。目前主要治疗方法是光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）和抗血管内皮生长因子 （anti-vascular endothelial growth factor，VEGF）药物治疗。现就HM-CNV的诊疗现状与进展作一综述。

1 HM-CNV概述

HM-CNV是HM最严重的并发症之一，临床上可表现为视力下降、中心暗点和视物变形。HM-CNV的病程一般会经历3个阶段：（1）最初阶段：CNV直接损伤光感受器，导致中心视力丧失；（2）第二阶段：CNV逐渐纤维瘢痕化，临床上称为Fuchs斑或Forster-Fuchs视网膜斑；（3）最终阶段：CNV退化并形成萎缩灶，这个阶段是导致视力永久丧失的关键因素。目前HM-CNV的危险因素尚不明确，可能与老龄、长眼轴、中心凹下脉络膜厚度薄、患眼有萎缩斑或漆裂纹、对侧眼发生CNV等相关[5]。有研究发现，单侧眼继发CNV的患者在随访8年后对侧眼CNV的发生率为35%[6]。

HM-CNV的发病机制尚不明确，目前主要有3种观点。（1）机械牵拉机制：由于眼轴过度增长引起的眼球后节膨胀扩张，Bruch膜破裂形成漆裂纹样改变，它们为脉络膜毛细血管内皮细胞、周细胞、纤维细胞和炎症细胞等进入视网膜下空间提供了组织间隙。脉络膜毛细血管穿过Bruch膜破口，在视网膜下形成异常血管。（2）血流动力学机制：通过对脉络膜血流观察发现，脉络膜血管灌注延迟和脉络膜变薄是与mCNV相关的2个最重要的血流动力学因素。高度近视黄斑区脉络膜弥漫性变薄，毛细血管完全丧失，脉络膜充盈延迟，灌注减少，引起脉络膜缺血。严重的脉络膜萎缩导致视网膜色素上皮层 （retinal pigment epithelial，RPE）发生失代偿，逐渐发生RPE的变薄及萎缩变性、光感受器和视网膜外层紊乱或缺损[7]导致VEGF上调，导致mCNV的发生。（3）遗传学机制：HM-CNV形成可能与高度近视的遗传因素相关[8]。遗传因素导致的mCNV脉络膜视网膜变性改变不是由机械牵拉引起，而是固有的生物学进程，其既相关又不依赖于眼球后极部解剖结构的改变[3]。然而，到目前为止，尚未确定与mCNV相关的基因位点。

2 HM-CNV诊断

眼底镜检查、荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）与光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查是目前诊断HM-CNV最常用的手段。眼底镜检查时可以发现黄斑灰白色膜样病灶，边缘清晰，可伴色素沉着。FFA可以提示CNV病灶类型、位置和活动性。90%的HM-CNV在FFA早期有轻度强荧光，晚期有荧光素渗漏，呈典型的CNV表现。但与老年性黄斑变性不同，HM-CNV在FFA晚期很少见到荧光素渗漏超出病灶。OCT可将HM-CNV分为活动期、瘢痕期和萎缩期，对评估PM-CNV活动性有重要帮助。活动期表现为紧临RPE的强反射区域伴极少量视网膜下积液；瘢痕期表现为病灶表面强反射，伴下方信号快速衰减；萎缩期则表现为平坦退化病灶和脉络膜视网膜萎缩[9，10]。

部分HM-CNV由于病灶小、渗漏少、漆裂纹以及视网膜下出血等因素影响，仅依靠眼底镜检查、FFA和OCT检查手段尚且不够。因此，多焦视网膜电图（multifocal electroretinogram，mERG）、微视野、光学相干断层扫描血管造影 （optical coherence tomography angiography，OCTA）以及眼底自发荧光（fundusaut of luorescence，FAF）检查也可纳入常规检查。mERG通过对视网膜多部位进行高频刺激，得到与每个刺激单元相对应的局部电信号，反应后极部视网膜功能，目前有研究观察到中心凹下HM-CNV患眼经治疗后振幅较治疗前提高[11]。微视野检查包括局部视网膜功能检查和注视点检查，能在直视眼底条件下定量、定位检查中心20°～40°视野范围。该检查最大特点是可实现视网膜形态与功能对应，研究发现，伴有黄斑病变与不伴有黄斑病变的PM患眼相比，平均敏感度、固视稳定性均有下降，并有旁中心固视点形成[12]。OCTA是一种新型的无创眼底检查技术，以无创的方式观察脉络膜血管形态，可以实现视网膜形态学的精密采集，并在治疗和随访CNV动态监测中发挥重要作用。OCTA对新生血管的检测具备高度敏感性和特异性，可根据不同程度的新生血管活动对HM-CNV的分级产生新的认识[13]。FAF的原理与FFA相似，当RPE细胞中残留的脂褐素被特定波长激发时可产生自发荧光，即可获得FAF图像。这项技术可以检测到CNV相关的黄斑萎缩，对于HM-CNV治疗的预后评估有着相当大的辅助作用[14]。实验证明,FAF高反应型HMCNV可能对应更加有代谢活力及功能性的RPE，故预后视力要好于低反应型患者。

3 HM-CNV治疗

视网膜光凝、经瞳孔温热疗法、玻璃体切割手术等曾是治疗治疗MH-CNV的主要方法。对于位于黄斑中心凹外的CNV病灶首选激光光凝治疗[15]，然而该类CNV仅占19%，其余患者的CNV位于中心凹下或中心凹旁，不能使用激光治疗。此外，光凝对视网膜造成损伤，由于患者通常存在不同程度的脉络膜视网膜萎缩，激光光斑易扩大。

尽管这些治疗方法具有一定效果，但存在病灶瘢痕化、脉络膜萎缩、视力不能维持以及复发率高等问题。目前主要使用的治疗方法为PDT、抗VEGF药物治疗以及联合治疗。

3.1 光动力学疗法（PDT）

光动力疗法通过光敏剂与靶组织和细胞产生反应，特定光照射之后发生作用，导致把细胞坏死。以达到高选择性破坏血管内皮细胞，发挥血管闭塞效应的目的。但Kang等[16]研究发现，光动力疗法在有效的封闭、减轻或终止CNV渗漏的同时，也会使治疗部位发生明显的炎症反应，部分患者甚至发生严重的视力下降和脉络膜萎缩。此外，光动力疗法在治疗CNV的同时，还可使局部组织的VEGF表达增加。

使用光动力疗法治疗CNV的作用主要是稳定视力，只有少部分患者治疗后视力得到改善。此外，PDT治疗存在进一步降低脉络膜厚度以及脉络膜灌注的风险，反而可能加重黄斑部缺血等副作用。

3.2 抗VEGF药物

VEGF是血管内皮细胞增生和迁移的关键因子，能促进血管扩张和渗漏。目前在国内临床进行使用及临床试验的 抗 VEGF 药 物 有 Ranibizumab（Lucentis）、Bevacizumab（Avastin）、Conbercept（康柏西普）、Aflibercept（Eylea）。此类药物的主要药理作用为对抗VEGF所致的新生血管形成和血管渗漏作用。许多回顾性和前瞻性研究结果提示，这些药物治疗后的视力优于自然病程[17]。

Lucentis是人源化VEGF抗体Fab片段，可结合所有的VEGF异构体，特别是结合并抑制在血管新生过程及血管高渗性中起关键作用的蛋白VEGF-A，结合后与在血管内皮细胞表面的VEGF受体1和2相互作用，从而发挥抑制新生血管作用。具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点。Avastin是首例上市的全长的人源化VEGF单克隆抗体，可与VEGF结合，防止VEGF与其在内皮细胞表面的受体（Flt-和KDR）相互作用，从而阻止内皮细胞增殖和新生血管形成。全长的Avastin易纯化和溶解；Lucentis没有Fc片段，不会有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性作用，比Avastin毒性作用更小，更安全。在1a的治疗时间里，Avastin发生严重的系统性不良反应的几率比Lucentis更高（24%和19%，P=0.04）[18]。在恒河猴诱导CNV模型中，对于CNV引起的视网膜增厚改善分别为18%和14.8%，Lucentis效果更明显[19]。康柏西普是中国自主研发的VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，能竞争性抑制VEGF与受体结合并阻止VEGF家族受体的激活[20]。临床实验表明，康柏西普在治疗高度近视CNV具有良好的疗效且安全性高[21]。86.2%的患者在治疗后最佳矫正视力较治疗前提高5个以上字母数，并在治疗后6周视力仍保持稳定[22]。Eylea是人VEGF受体1和受体2胞外区结合域与人免疫球蛋白Fc段基因重组形成的融合蛋白，是新一代广谱作用于VEGF家族成员的药物。现有的单克隆抗体和抗体片段药物仅能与VEGF-A结合，而Eylea可与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，从而更彻底的阻断VEGF受体下游信号通路。因此，Eylea的眼内注药剂量可显著低于其他药物，且半衰期长，药物作用更持久。然而其在视网膜穿透性上不如小分子Lucentis，在穿透视网膜过程中易被神经细胞和视网膜色素上皮细胞截获，形成蛋白质复合物，导致视网膜色素上皮细胞凋亡。临床Ⅲ期实验在治疗48周时，治疗组视力提高13.5个字母，对照组提高3.9个字母，显示了Eylea对高度近视继发CNV有效性[23]。

尽管抗VEGF药物治疗是目前HM-CNV临床治疗的一线方法，可以帮助患者获得视力提高和生活质量改善。但在安全性方面，由于HM-CNV患眼常有较薄的RPE和复杂的视网膜下出血、视网膜劈裂、脉络膜视网膜萎缩等症状，眼内注射药物治疗的风险较大，导致病灶收缩牵拉黄斑可能会加剧原有的视网膜劈裂。治疗频率、再治疗以及终止治疗的标准等具体用药方案尚无定论。由于抗VEGF药物治疗的临床经验最初来自于老年性黄斑病变（age-related macular degeneration，AMD）， 因此 HM-CNV的治疗方案也仿照核心治疗3次之后按需治疗（3+PRN）。但部分CNV的病灶在首次治疗后消退或者稳定，多次治疗不仅增加经济负担，也增加球内注射等并发症的风险，故采用1+PRN的方案。然而迄今为止仍未有研究显示两种治疗方案的疗效区别。

3.3 联合治疗

单纯的PDT治疗之后7d以内，VEGF明显上调，原因在于PDT的最初阶段之后，氧化或局部缺血引起了VEGF的表达。而Saviano等[24]研究表明，PDT联合玻璃体腔注射抗VEGF药可以减少单纯注射治疗的次数，不仅减轻了患者的经济压力，也减少多次玻璃体腔注射的不良影响，避免潜在的副作用。此外，也可在PDT治疗的同时使用糖皮质激素抗炎及减轻血管渗漏，例如玻璃体腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA） 可减轻 PDT 治疗后的炎症反应，从而减少视网膜反应性水肿，再采用抗VEGF药物抑制CNV的复发。

在我国，HM-CNV是常见的对患者视功能影响极大疾病。但目前抗VEGF疗法以及联合疗法仍未有标准化的方案用以判断疗效、再治疗指标以及用药频率。随着对HMCNV研究的深入，相信会有更有效、安全、经济的治疗方法不断出现，特别是针对HM遗传性的基于药物基因组学的精准医疗。