系统性红斑狼疮合并新型隐球菌性脑膜炎1例

胡 玥， 张小倩， 李永伟

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种不明原因的，以产生多种自身抗体和多系统靶器官损害为特点的自身免疫性疾病。而新型隐球菌性脑膜炎则是由新型隐球菌引起的一种中枢神经系统的感染性疾病，好发于细胞免疫功能低下者，如SLE、

AIDS、糖尿病、恶性肿瘤、器官移植及大量使用糖皮质激素者。其临床表现与脑脓肿、脑肿瘤或结核性脑膜炎相似，但该病的治疗周期长，病死率高[1-2]，临床上容易出现误诊而耽误病情。为了让临床医师提高对本病的认识和诊治水平，现将我们诊治的1例SLE合并隐球菌性脑膜炎病例报道如下。

1 临床资料

1.1 简病史

患者，女，24岁。2016年11月上旬因饮食不慎出现腹部持续性疼痛，尤以左下腹及脐周疼痛明显，伴有恶心、呕吐、乏力、纳差。

诊疗经过：当地医院查血常规：WBC 3.45×109/ L，中性粒细胞比例0.861，RBC 2.58×1012/ L，HGB 61.2 g/L，PLT 51.4×109/L。盆腔和上腹部MRI提示：①脾肿大；②双侧腹部皮下积液；③盆腔积液；④右侧髂窝区肠管形态肿胀；⑤尾椎信号增高，多考虑与重度贫血相关。抗炎及输注6 U同型悬浮红细胞等对症治疗后，症状稍有好转。

目前情况：入我院肝胆脾胃科，内科常规治疗，效果不明显，下腹部仍持续疼痛，原因不明。

1.2 实验室检查

血常规：WBC 2.73×109/L，中性粒细胞比例0.817，RBC 3.40×1012/L，HGB 90 g/ L，PLT 67×109/L。尿微量白蛋白定量119 mg/L。ESR 61 mm/h。补体C3 0.53 g/L、C4 0.05 g/L。肝功能：总蛋白48.9 g/L、白蛋白27.4 g/L、前白蛋白136 mg/ L，腺苷脱氨酶15.5 U/L。电解质：Cl-113.7 mmol/ L，Ca2+2.04 mmol/L。血糖6.19 mmol/ L。肾功能：视黄醇结合蛋白21.3 mg/L。血脂：三酰甘油（TG）1.91 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.70 mmol/L。自身抗体结果显示：（IIF）抗核抗体（ANA）1∶320（+），抗核小体抗体阳性，抗核糖体P蛋白抗体阳性。

1.3 胃镜肠镜检查

胃镜示：①食管黏膜糜烂（置入胃管后）；②红斑性胃炎，十二指肠炎。肠镜：回肠末端黏膜淋巴滤泡增生，回肠直肠黏膜炎症表现。

1.4 影像学检查

大量腹腔积液，大网膜增厚，并可见少量游离气泡影；少量胸腔积液，左肺下叶索条影；胸腹部皮下脂肪密度层密度增高；部分肠管管壁增厚、模糊；左肾盂输尿管扩张，下段结节状强化影。

1.5 治疗

结合患者的基本情况，目前治疗效果和各种检查结果来看，考虑为SLE。11月27日开始应用甲泼尼龙早80 mg晚80 mg静脉滴注，密切观察病情变化。治疗5 d后，腹痛症状明显好转，甲泼尼龙改为每日80 mg。但患者自诉鼻梁部有胀痛，且头痛症状逐日加剧。

12月3日，患者诉头痛加剧并伴呕吐，查头颅MRI显示：右侧基底节小缺血灶，考虑狼疮脑可能，故给予患者腰椎穿刺术取脑脊液做墨汁染色、细菌培养、常规、生化等协助诊断，当时颅内压为340 mm H2O。

12月4日，颅内压为360 mm H2O，脑脊液白细胞数＜10×106/L，脑脊液蛋白定性试验为阴性。脑脊液生化结果：葡萄糖3.00 mmol/L，氯化物116.7 mmol/L，蛋白定量为220 mg/L，均无明显异常。但在患者脑脊液的墨汁染色和培养中均找到了新型隐球菌，故新型隐球菌性脑膜炎诊断明确。

由于患者有基础疾病SLE的存在，考虑SLE合并隐球菌性脑膜炎。对于非HIV相关的隐球菌性脑膜炎的推荐治疗方案分为诱导治疗和巩固治疗。诱导治疗用两性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1联合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少8周；巩固治疗阶段用氟康唑或伊曲康唑200～400 mg/d，至少12周[3]。相比美国感染病学会（IDSA）2000年推出的初步方案两性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1联合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，2周；再续用氟康唑400 mg/d，至少10周。2010年的更新方案两性霉素B 0.7～1 mg·kg-1·d-1联合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，至少4周；再续用氟康唑400 mg/ d，6～12个月[4]。在诱导治疗和巩固治疗的时间剂量上有所不同。但不管是中国的专家共识还是美国感染病学会都建议分期治疗，而且在初期的诱导治疗中，两性霉素B 0.5～1 mg·kg-1·d-1联合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1得到全球专家的认可，氟康唑作为后续治疗也得到了一致看法。针对此例发病较快的新型隐球菌性脑膜炎，参考推荐的治疗方案和相关指南[5]，我院采用了两性霉素B联合5-氟胞嘧啶的治疗方案，具体实施为：用两性霉素B 1 mg·kg-1·d-1（患者体重55 kg，首日剂量5 mg，按每日5 mg增加剂量，增加至50 mg/d维持），5-氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1，作为2周的诱导期治疗，用药3 d后，复查腰穿脑脊液涂片及培养，均未找到新型隐球菌。患者头痛呕吐症状得到明显改善，继续用药至诱导期的第2周，其间复查脑脊液涂片及培养2次，未找到新型隐球菌，患者的病情得到较稳定的控制。随后患者出院进行12周氟康唑口服400 mg，2次/d巩固期治疗。其间复查多次腰穿脑脊液涂片及培养，均未找到新型隐球菌。由于本病的治疗周期长，且在治疗过程中培养结果转阴较为迅速，并不能依此判断隐球菌已完全丧失活力，所以至文章发稿之日，患者仍处在巩固期治疗的跟踪随访中。

2 讨论

本病例根据年龄、性别、病史及临床表现和实验室检查，可以确定为SLE合并新型隐球菌性脑膜炎。本例患者从确诊为SLE到隐球菌性脑膜炎的出现，仅1周时间。SLE患者之所以易受到隐球菌感染，一是因为疾病本身造成的免疫功能受损，特别是细胞免疫功能；二是因为其治疗用了大量的激素等免疫抑制剂，会加重细胞免疫和体液免疫的受损程度，抑制单核吞噬细胞的抗原提呈和吞噬功能，使机体抵御感染的能力降低[6]。有研究报道SLE患者中CD8+抑制性T细胞和自然杀伤细胞的数量明显减少，而这些细胞在隐球菌感染初期的免疫反应中起着重要作用[7]；另有一些研究表明，一部分SLE患者临床上虽无明显免疫功能受损的表现，但通过皮肤试验或其他检测，可以发现其细胞免疫功能的异常[8]。还有文献报道，隐球菌易侵犯中枢系统的原因主要有：①脑脊液中缺乏正常血清中存在的可溶性抗隐球菌因子；②脑脊液中缺乏补体激活系统，从而造成炎性反应轻微；③脑脊液中高浓度的多巴胺有利于隐球菌的生长[9]。综上所述，SLE患者易合并隐球菌性脑膜炎，所以在SLE患者出现不明原因头痛等神经系统症状时，临床医师应该多一种思路，考虑患者是否并发了新型隐球菌性脑膜炎。

临床上SLE易合并隐球菌脑膜炎 ，必须迅速治疗[10]。根据2010年中国隐球菌诊治专家共识和2010年IDSA的推荐和文献报道[3-4]，较为行之有效的治疗方案为两性霉素B联合5-氟胞嘧啶，因为这2种药物合用不但能够起到协同作用，而且也可以降低两性霉素B的剂量和不良反应[11]。但中国专家共识与IDSA的推荐方案相比，两者在诱导治疗的时间和维持治疗的剂量上存在一定差异，可能与我国两性霉素B的使用方法以及剂量有关[12]。 两性霉素B的不良反应诸如恶心、呕吐、畏寒、发热、低钾血症很常见，在任何剂量都可发生；但最严重的是血清肌酐升高和肾小管酸中毒等肾脏损害。因此在治疗过程中必须严密监测患者的电解质和肝肾功能。本例患者两性霉素B使用时是从最小剂量开始，逐渐增加至有效维持剂量，不良反应相对较小，没有出现诸如血清肌酐升高和酸中毒等严重不良反应。对于两性霉素B不能耐受的患者，可采取静脉滴注氟康唑，也能取得很好的疗效[13]。但有国内学者发现，单用伏立康唑静脉滴注作为诱导治疗，首次剂量为6 mg/kg，然后以4 mg/kg 12 h维持静脉滴注，也能取得很好的疗效[14]。治疗后每两周腰穿检查一次，观察疗效和药物不良反应。

综上所述，虽然SLE合并隐球菌性脑膜炎的病情凶险，生存率在60%左右，但只要临床医师提高对该病的认识，做到早期诊断和治疗，完全可以避免此类患者的死亡，提高他们的生存时间和生活质量。

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