活血解毒方对老年原发性干燥综合征高凝状态的改善作用

马蕊

(辽宁省营口市中医院，辽宁 营口 115000)

干燥综合征是临床上较为常见的一种自身免疫病，根据其病变部位的不同，其临床症状也存在一定的差异，以泪腺、涎腺等外分泌腺病变为主，可导致口干、眼干等症状，多表现为血流变学异常、微循环障碍、血管内皮损伤等，进而引起机体的高凝状态及其他器官的损伤，严重影响患者的身体健康[1]。目前，干燥综合征的治疗多为药物治疗，以改善症状、控制和延缓因免疫反应为主要治疗目的，但由于尚无根治方法和统一治疗标准，不同治疗方案间的疗效存在一定的差异，故选择合理有效的治疗方案对确保患者的疗效具有重要的临床意义[2]。有研究显示，活血解毒方具有清热解毒、活血止痛之功效，可有效改善患者的血液微循环，进而改善机体的高凝状态，从而提高疾病的治疗效果[3]。对此，本研究通过给予老年患者活血解毒方治疗，探讨其对患者高凝状态、免疫功能及临床疗效等影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年9月—2015年12月期间我院确诊治疗的老年原发性干燥综合征患者200例，依据随机数表法随机分为活血解毒组和甲氨氯喹组，每组100例。活血解毒组男3例，女97例；年龄61～84岁；病程0.6～7.2年；体质量指数20.57～26.11 kg/m2。甲氨氯喹组男5例，女95例；年龄60～82岁；病程0.8～6.9年；体质量指数20.34～26.05 kg/m2。本次研究已经本院伦理委员会审批且通过，两组患者在年龄、性别、病程、体质量指数等资料上比较无显著性差异(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入标准

1)经临床症状、病史、血常规、Schirmer试验、CT检查等证实为原发性干燥综合征[4]；2)年龄在60岁及以上者；3)无本次治疗药物过敏史且1个月内无免疫类、抗生素类等药物治疗史；4)患者或其家属签署知情同意书。

1.3 排除标准

1)伴有心、肝、肾等重要器官原发性严重性疾病者；2)有恶性肿瘤者；3)有精神病病史或不可通过言语、眼神等方式进行交流者；4)拒绝或中途退出本次研究者。

1.4 治疗方法

甲氨氯喹组：给予7.5 mg甲氨蝶呤(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22022674，2.5 mg/片)，1次/周，同时给予0.2 g硫酸羟氯喹(上海中西制药有限公司，国药准字H19990263，0.1 g/片)，2次/d。

活血解毒组：在甲氨氯喹组基础上给予活血解毒方治疗。组方：生地黄、丹参各30 g，石斛、鸡血藤、麦门冬、玄参、太子参各20 g，连翘、川芎、南沙参、当归、北沙参各15 g，甘草10 g，通过韩国制造煎煮机加水2 500 ml煎制60 min至400 ml，200 ml/次，早晚各1次，两组患者给药方式均为口服，均持续治疗3个月。

1.5 观察指标及标准[5-7]

所有患者于治疗前后抽取左上臂静脉血12 ml置无菌抗凝试管中，取8 ml进行常规血清分离(3 000 r/min，持续12 min)，取2 ml置无菌试管中采用免疫比浊法检测血浆中免疫球蛋白A(Ig-A)、免疫球蛋白G(Ig-G)、免疫球蛋白M(Ig-M)水平；取6 ml置无菌试管中采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测NF-κB信号通路蛋白(p65、p50、IκBα)和C反应蛋白(CRP)水平，采用日立公司7600全自动生化分析仪对上述因子水平进行测定。

取2 ml左上臂静脉血采用魏氏法测定血沉(ESR)水平，取2 ml左上臂静脉血进行凝血常规检测，采用 Sysmex公司CA7000全自动血凝分析仪对血浆中D-二聚体(D-D)、血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(TT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、血浆凝血酶时间(PT)进行测定。并通过电话、复诊等方式进行6个月的随访，统计分析所有患者治疗前后血浆中D-二聚体(D-D)、血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(TT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、血浆凝血酶时间(PT)、血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M、p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平和治疗前、治疗后1、3、6个月的Schirmer试验结果、唾液流率及治疗期间不良反应发生情况。

其中D-D正常值为0～0.5 mg/L，FIB正常值为2.0～4.0 g/L，TT正常值为12～16 s，APTT正常值为25～37 s，PT正常值为11～14 s，CRP正常值为0～10 mg/L，ESR正常值为男性0～15 mm/h、女性0～20 mm/h。

Schirmer试验:将5.0 mm×3.5 mm滤纸距一端5 mm处折成直角并轻放入眼下睑外 1/3 结膜囊处，嘱患者平静状态下闭目5 min后取下滤纸同时立刻测量自折叠处至距该处最远潮湿的距离，测量3次，取平均值；唾液流率测定:置小杯于腮腺导管口后于舌边缘滴3～5滴柠檬汁并收集15 min内自然流出的唾液量，测量3次，取平均值；不良反应主要包括腹泻、呕吐、恶心、头晕等。

1.6 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件处理数据，对计数资料比较采用χ2检验，对计量资料采用t检验，P<0.05时，差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血浆中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平比较

治疗前，活血解毒组和甲氨氯喹组患者血浆中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平基本相同，无显著性差异(P>0.05)，活血解毒组患者治疗后血浆中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平明显明显低于甲氨氯喹组，有统计学差异(P<0.05)，结果见表2。

表2 两组患者治疗前后血浆中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平比较

注：与甲氨氯喹组治疗后比较，#P<0.05

2.2 两组患者治疗前后血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平比较

治疗前，活血解毒组和甲氨氯喹组患者血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平基本相同，无显著性差异(P>0.05)，活血解毒组患者治疗后血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平明显低于甲氨氯喹组，有统计学差异(P<0.05)，结果见表3。

表3 两组患者治疗前后血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平比较

注：与甲氨氯喹组治疗后比较，#P<0.05

2.3 两组患者治疗前后血浆中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平比较

治疗前，活血解毒组和甲氨氯喹组患者血浆中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平基本相同，无显著性差异(P>0.05)，活血解毒组患者治疗后p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平明显低于甲氨氯喹组，有统计学差异(P<0.05)，结果见表4。

2.4 两组患者治疗前后各时段Schirmer试验结果比较

治疗前，活血解毒组和甲氨氯喹组患者Schirmer试验结果基本相同，无显著性差异(P>0.05)，活血解毒组患者治疗后1、3、6个月的Schirmer试验结果明显高于甲氨氯喹组，有统计学差异(P<0.05)，结果见表5。

表4 两组患者治疗前后血浆中p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平比较

注：与甲氨氯喹组治疗后比较，#P<0.05

表5 两组患者治疗前后各时段Schirmer试验结果比较

注：与甲氨氯喹组同时段比较，#P<0.05

2.5 两组患者治疗前后各时段唾液流率比较

治疗前，活血解毒组和甲氨氯喹组患者唾液流率基本相同，无显著性差异(P>0.05)，活血解毒组患者治疗后1、3、6个月的唾液流率明显高于甲氨氯喹组，有统计学差异(P<0.05)，结果见表6。

表6 两组患者治疗前后各时段唾液流率比较

注：与甲氨氯喹组同时段比较，#P<0.05

2.6 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

活血解毒组和甲氨氯喹组患者治疗期间不良反应发生率基本相同，所有患者的不良反应均为轻度，经对症处理或休息后均自行缓解，无显著性差异(P>0.05)，结果见表7。

表7 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

3 讨论

原发性干燥综合征是一种累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫性疾病，好发于女性和老年人群，主要表现有口干、眼干等症状，其治疗多以药物治疗为主，但尚无治愈的手段，临床上主要通过改善症状、控制和延缓免疫反应来控制病情的进展[7-10]。近年来，随着社会老龄化、生活、饮食等发生改变，原发性干燥综合征的发病逐年增多，其临床治疗也逐渐备受重视，但不同疗法间的药理药效存在差异，故如何有效提高患者的疗效具有重要的临床价值[11-13]。

有研究显示，甲氨蝶呤是临床上较为常用的免疫类药物，具有调节机体免疫系统功能的作用，硫酸羟氯喹则是一种抗免疫反应药物，具有抑制机体自身免疫反应的作用，二者已被广泛应用于多种自身免疫性疾病的治疗中，且具有良好的临床疗效[14-16]。研究认为,干燥综合征属于“燥痹”“瘀毒”等范畴，由燥邪损伤气血津液致阴津损耗、瘀血痹阻、脉络不通，使机体脏腑失养或受累及所致，对症以活血化瘀、清热解毒方可治愈之[17-19]。也有相关研究显示，活血解毒方具有疏肝理气、清热祛燥、化瘀排毒之功效，主治瘀血阻滞、日久化热之证[20-21]。

对此，本研究通过给予老年患者活血解毒方治疗，发现活血解毒组患者治疗后血浆中D-D、FIB、TT、APTT、PT水平和血浆中Ig-A、Ig-G、Ig-M水平及p65、p50、IκBα、CRP、ESR水平明显低于甲氨氯喹组，表明活血解毒方可有效抑制老年原发性干燥综合征患者NF-κB信号通路的活化，改善患者的高凝状态，可有效调节机体的免疫功能。本研究常规治疗中，甲氨蝶呤和硫酸羟氯喹可通过其调节机体免疫功能的作用，进而有效抑制T、B淋巴细胞等免疫细胞的活性，继而减少免疫球蛋白等免疫活性因子的合成和分泌来发挥抗自身免疫反应的作用，从而缓解和控制患者的病情。活血解毒方中生地黄、丹参、石斛、鸡血藤、麦门冬、玄参、太子参、连翘、川芎、南沙参、当归、北沙参、甘草，丹参、鸡血藤等具有益气养血、活血化瘀之功效，麦门冬、玄参等具有养阴生津、除烦止渴之功效，玄参、连翘等具有解毒凉血、清热祛燥之功效，生地黄、石斛等具有扶正固本、滋阴生津之功效，当归、北沙参等具有益气健脾、生津滋肾之功效，甘草温和解毒，可调和诸药之药性，共奏清热解毒、活血化瘀、扶正固本、通脉排毒之功效，可有效疏通机体瘀滞之脉络，祛除体内郁积之燥邪，通行脏腑中凝聚之气血，调理全身失衡之阴阳，进而使血气重新畅通于全身而滋润全身，并通解全身之瘀血痹阻、痰凝结聚，使阴阳复衡，进而解除原发性干燥综合征之“燥”“烦”“痹”“瘀”“毒”之症，从而提高患者的治疗疗效。而于现代医学中，活血解毒方能通过其清热解毒、扶正固本之功效，可有效增强免疫细胞的自身调节功能，使其减少对机体组织所产生的免疫反应，进而缓解机体自身免疫性反应，同时通过其活血化瘀、通脉排毒之功效，可有效改善机体的血液循环，降低血液的黏滞，进而调节机体的凝血功能，同时通过抑制NF-κB信号通路的活化，进而抑制该通路所介导的血管内皮损伤、血小板聚集等，从而破坏其细胞因子-炎症-凝血网络来缓解机体的高凝状态，有利于改善腺体的血供和促进腺体分泌，从而提高患者的治疗疗效。

此外，本研究还发现活血解毒组患者治疗后1、3、6个月的Schirmer试验结果和唾液流率明显高于甲氨氯喹组，二者治疗期间不良反应发生率基本相同，表明活血解毒方治疗可有效进一步缓解患者眼干和口干的症状，且具有良好的安全性；这可能是由于活血解毒方有效调节了患者机体的免疫系统，使后者逐渐恢复原有正常的免疫功能，进而减少后者对自身组织产生免疫反应从而缓解患者的自身免疫性临床症状，同时还可通过改善机体的高凝状态和腺体的血供，进而使腺体逐渐恢复原有的新陈代谢,再次恢复正常的分泌功能，从而解除患者眼干和口干等腺体功能障碍所致的症状，同时该方遵从药理药效调和之理调配而成，在遵从药物用法用量条件下，并无增加患者不良反应发生的风险。

综上所述，活血解毒方可有效抑制老年原发性干燥综合征患者NF-κB信号通路的活化，改善患者的高凝状态，有利于减少对血管内皮细胞的损伤，同时可有效调节机体的免疫功能，有利于进一步缓解患者眼干和口干的症状，且具有良好的安全性，值得临床进一步推广。

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