基于“先天、后天”理论探讨抑郁症的中医发病机制*

2018-01-18王祖华李龙龙高丽娟周亚兰

中医研究 2018年3期

王祖华，李龙龙，高丽娟，周亚兰，刘立

(1.甘肃卫生职业学院，甘肃兰州 730010； 2.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730030)

抑郁症是复杂的慢性精神障碍疾病，影响全球约1.2亿人，造成严重的社会和经济负担。2010年，抑郁症排名第二，占全球疾病的8.2%。 WHO的预测显示，到2030年，抑郁症将成为全球疾病负担的首要原因(WHO文件EB130/9,2011)[1]。虽然众多学者对抑郁症进行了广泛的调查和研究，但导致抑郁症的确切神经生物过程尚未被完全阐明，仍是医学研究的热点问题之一。

1 西医学对抑郁症发病机制的认识

1.1 单胺类递质假说

上世纪五十年代，抑郁症的单胺不平衡假说强调了单胺类神经递质在突触裂隙中的重要作用。目前，广泛认为多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、五羟色胺(5-HT)参与中枢神经系统的生理反应，其在脑内的含量水平与抑郁症的发病密切相关[2-4]。5-HT由色氨酸脱羧和羟化而成，主要分布于松果体和下丘脑，主要参与大脑的情绪调节，含量的降低可导致抑郁的表现[5]。研究[2]表明：抑郁症的发生与 5-HT及5-HT亚型表达异常关系密切。研究[6]发现：使用利血平耗竭5-HT、NE的含量可导致抑郁症，同时抑郁症患者脑脊液中NE 的主要产物3-甲氧基 4-羟基苯乙二醇含量下降，反映NE的含量降低。还有文献[7]报道：抑郁症发病与外侧缰核的激活相关。在动物模型和患者中均可见抑郁伴随外侧缰核的活性增加，其激活主要是通过对 DA 能神经元活性的抑制。还有研究[4]表明: DA 可以改善部分单相抑郁患者的抑郁状态。目前，抑郁症的治疗主要以5-HT 、DA或 NE为靶点，通过调节脑组织单胺类递质来进行抗抑郁治疗。

1.2 脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子(BDNF)主要为海马、新皮层、杏仁核和大脑前额叶等脑区提供营养支持，影响其结构和功能，调节神经元的可塑性。大鼠慢性应激实验发现：大鼠中枢BDNF mRNA水平减少，海马CA3区BDNF的表达、在齿状回颗粒细胞层的表达出现降低[8]。Lee 等[9]研究表明：重性抑郁障碍患者血清 BDNF 水平较正常对照组显著降低。Kim[10]采用抗抑郁药氟西汀40 μg/g治疗脑缺血抑郁模型大鼠后，发现其海马CA1区的BDNF表达水平显著增加，可达到近正常水平。

1.3 免疫细胞因子

随着免疫学研究的发展，学者发现活化的免疫细胞因子参与中枢神经系统并影响行为。临床研究发现：抑郁症患者血清中白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子水平较健康人显著降低[11]，中枢系统中促炎因子白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、α-干扰素(IFN-a)、 TNF-α等表达也显著升高[12]。研究发现：IL-1、IL-6等细胞因子可激活吲哚胺 2，3 双加氧酶(IDO)，并通过IDO将5-HT的前体色氨酸转化为犬尿氨酸，从而使 5-HT 的合成显著下降[13]，导致机体出现抑郁症状。四氢生物蝶呤(BH4) 是酪氨酸激酶的重要辅助因子，是DA合成的重要限速酶。何晓燕等[14]发现帕罗西汀可降低抑郁症患者IL-1、IL-6水平，提示IL-1、IL-6水平与抑郁症的发病密切相关。研究[15]发现：免疫细胞因子还可通过激活一氧化氮以降低DA和BH4 的合成水平。炎症因子还可通过 P38撕裂原活化蛋白激酶(MAPK) 信号转导通路和胞外信号调节激酶通路，增加膜对5-HT、DA和NE的转运活性，调节单胺类神经递质的再摄取[16]。而再摄取可使突触间的中枢神经递质的浓度降低，进而导致或加重抑郁症。综上所述，抑郁症的发病与免疫细胞因子密切相关。

2 中医学对抑郁症发病机制的认识

抑郁症属中医学“郁证”范畴。郁证是由情志不疏、气机郁滞所致，以心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛，或易怒喜哭，或咽中如有异物梗塞等症为主要临床表现，常见于西医学的焦虑症、抑郁症、癔症、神经衰弱、更年期综合征及反应性精神病等[17]。病名首见于《医学正传·郁证》。早在《素问·六元正纪大论篇》就有“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之”的五气之郁的论述。朱震亨的《丹溪心法·六郁》中有“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人生诸病，多生于郁”的论述，强调了郁在疾病发生过程中的作用，并首倡“六郁”之说。《素问·宣明五气篇》曰：“精气并于心则喜，并于肺则悲，并于肝则忧，并于脾则畏，并于肾则恐。”

2.1 从心论治

《素问·灵兰秘典论篇》曰: “心者，君主之官，神明出焉。”《素问·邪客篇》曰: “心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”心藏神，主神志。神志是指人的情绪、思维及记忆等功能。若心主神志的生理功能异常，则出现精神恍惚，精神萎靡不振，心悸，失眠，健忘，反应迟钝，无心做事，情绪低落，厌世、自杀情绪等。

2.2 从肺论治

《素问·至真要大论篇》曰: “诸气膹郁，皆属于肺”“肺为五脏华盖”，意即肺主气、司呼吸，为宗气出入之所、气机升降之枢。肺主一身之气，一是参与宗气的生成，二是调节全身的气机。若肺气虚则出现神疲体倦、声低懒言、少思懒动等症状。肺气宣发，浊气得以呼出；肺气肃降，清气得以吸入。肺的宣发和肃降运动协调有序，则各脏腑、经络之气的升降、出入运动协调。若外邪袭表犯肺，肺气失宣；或内伤及肺，肺气失于宣降，皆可致肺气郁闭，宣肃失职，气机失畅，发为郁证。清代季楚重从肺气的升降失司来论郁证，认为: “郁者，清气不升，浊气不降也。然清浊升降，皆出于肺，使太阴失治节之令，不惟生气不升，收气亦不降，上下不交，而郁成矣。”《素问·阴阳应象大论篇》载肺“在志为忧”,《素问·宣明五气篇》则说“精气并于肺则悲”，意即肺在志为忧(悲)。若肺气虚则出现情绪低落、悲伤忧愁等表现。

2.3 从肝论治

《素问·藏气发时论篇》曰：“肝病者……令人善怒。”肝气平和、气机疏畅对维持情绪十分重要。《素问·六节藏象论篇》称肝为“罢极之本”。肝在体合筋，肝失疏泄，气血不和，筋失所养，则运动能力减退，动作迟缓，记忆力减退，易疲劳，出现懒惰、无力做事等症状。张景岳“因郁致病”“因病致郁”的理论充分揭示了肝郁与情志的密切关系[18]。目前，抑郁症的中医学研究主要以肝论治为主流。如孙玉荣等[19]以肝论治抑郁症，发现柴胡能明显上调抑郁症大鼠海马区BDNF的表达。郭晓玲等[20]从肝论治用逍遥散治疗抑郁症小鼠，结果发现：逍遥散能明显改善抑郁小鼠的行为学，提高海马区4P50scc蛋白表达，改善小鼠的抑郁症状。严灿等[21]发现加味四逆散能够促进抑郁症大鼠海马DG区神经细胞的增殖，并可能通过增强BDNF的表达来明显改善小鼠的行为学。姜睿等[22]研究了柴胡疏肝散加减对脑梗死后抑郁患者血清细胞因子的影响，结果发现：患者血清CRP、IL-6及 TNF-α 水平均降低，血清BDNF水平显著升高。刘超[23]运用柴胡舒肝散联合西药治疗抑郁症患者，结果：观察组治疗后IL-2和TNF-α水平低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后5-HT水平高于对照组(P<0.05)。以上从实验和临床研究两个方面证实了从肝指导治疗抑郁症的正确性。

3 基于“先天、后天”理论的抑郁症的认识及研究进展

3.1 先天之本与抑郁症的关系

肾为先天之本，主骨生髓，上通于脑。《素问·五脏生成篇》中提到“诸髓者，皆属于脑”“肾藏精，精生髓，髓养骨，骨生髓，聚髓为脑”“肾主智，肾虚则智不足”。《医方集解》曰：“人之精与志，皆藏于肾，肾精不足则肾气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也。”唐容川《内经精义》记载：“益肾生精，化为髓，而藏之于脑中。”《医学心悟》亦有“肾主智，肾虚则智不足”的记载。《灵枢·海论》指出：“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”肾为封藏之本，主要藏先天之精。《素问·金匮真言论篇》曰：“夫精者，身之本也。”精是构成人体和维持人体生命活动的基本物质基础，是生命之源，也是脏腑、形体、官窍功能的物质基础。肾精充足，上养脑髓，脑髓充足，则有神志清楚、思维正常、双目有神、表情灵活、反应灵敏、行动敏捷、语言流利等正常生理表现。若肾精不足，脑髓失养，则出现表情呆滞、记忆减退、情绪低落、少言懒动、无心做事、愉悦感丧失等症状。

肾为一身阴阳之本。肾阳又称元阳、真阳、真火，为人体阳气之本，对全身各个脏腑组织起着温煦和推动作用。《景岳全书》曰：“五脏之阳气，非此不能发。”《素问·生气通天论篇》曰：“阳气者，精则养神，柔则养筋。”《黄帝内经》还指出“阳主动”。肾阳为人体阳气的根本，动力之源。若肾阳不足，不能鼓动一身之阳气，则可表现为精神萎靡、情绪低落、少言懒动、疲乏无力、无心做事等症状。有文献[24]报道，用氢化可的松造成的阳虚模型大鼠的大脑组织中 NE、DA与正常组比较明显下降。王钰等[25]用经典补肾益精方还少胶囊观察抑郁症小鼠，发现该药能显著增加中枢5-HT和NE含量,改善小鼠抑郁状态。李丽[26]发现：肾阴虚患者血清IL-6、TNF-α水平显著高于健康人。冯兴中等[27]研究发现：肾阴虚患者的血清CD3、CD4水平显著降低，CD8显著升高，CD4/CD8比例显著下降。肾虚可出现中枢神经递质5-HT、DA、NE等与抑郁症有关的指标表达下降，并伴有免疫指标的改变；因此，肾虚是抑郁症发病机制之一。

3.2 后天之本与抑郁症的关系

脾为后天之本，位居中焦，为气机升降之枢纽，又为生化之源，主运化和升清。脾运化水谷精微，化生气血津液，营养全身。脾气主升，水谷之精气依赖脾气上升而转输头目。脾气健运，则气血生化有源，脏腑、经络、四肢百骸，以及筋肉皮毛等组织能得以营养而发挥其正常的生理功能。若脾虚运化失健，气血化生乏源，气不足无以鼓动，血不足无以养神，则气血亏虚，心血不足，心神失养，可出现情绪低落、疲乏无力、失眠健忘、多思、无心做事等症状。脾在志为思，思虑过度，或所思不遂，思则气结，从而影响气的正常运行，导致脾气郁结，运化失常。《灵枢·本病论》曰: “人忧愁思虑即伤心。”《素问·举痛论篇》曰：“思则气结。”脾与心神密切相关，即“思处于心，而脾应之”。脾主思、主意的功能失常，可出现注意力不集中、思维迟钝、无心做事等抑郁症状。《素问·遗篇》曰：“脾者，谏议之官，知周出焉。”《类经》曰：“脾藏意，神志未定，意能通之，故为谏议之官。虑周万事，皆由乎意，故智周出焉。若意有所着，思有所伤，劳倦过度，则脾神散失矣。”[28]故脾为谏议之官，协助心君调节人的情志、智慧活动[29]。近年来，以脾论治抑郁症的研究也有报道：刘立教授[30-31]通过实验发现：健脾经典方归脾汤能提高抑郁小鼠中枢 5-HT、NE、DA、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA) 递质的含量，能明显改善抑郁状态小鼠的认知、情绪、记忆、行为等。李晓红等[32]发现慢性应激所致肝郁脾虚证模型大鼠下丘脑NE、5-HT、DA、5-HIAA的含量显著降低。李玉波等[33]发现CUMS组抑郁症肝郁脾虚证大鼠海马、血清和小肠组织的5-HT水平较正常组大鼠显著下降。韦祎等[34]发现脾虚小鼠模型与正常对照组比较，IL-2、IL-6降低(P<0.05)，TNF-α降低(P< 0.01)。刘立教授[35]发现归脾汤可以改善外周血T细胞亚群的CD4+、CD8+的表达均上升，提高小鼠免疫功能。脾虚可出现中枢神经递质5-HT、DA、NE等与抑郁症有关的指标表达下降，并伴有免疫指标的改变，因此脾虚是抑郁症发病的机制之一。

4 讨论

在中医学对抑郁症的研究中，虽然以“肝论治”、疏肝解郁治疗是主流，但基于“先天、后天”理论，从“脾、肾论治”，健脾、补肾、填精治疗抑郁症的探讨和研究有了后来者居上的趋势。肾为先天之本，脾为后天之本，脾、肾两脏功能正常是人体生命活动之根本保障。先天与后天相互资生，脾之阳气必须借助肾阳的温煦，始能健运；肾中精气，又赖脾运化的水谷精微充养。若肾精不足则脑髓不足；若脾失健运，气血化生乏源，则可造成脑髓失养。精血同源为先、后天理论的核心。脾、肾虚型小鼠模型的中枢神经递质5-HT、DA、NE等与抑郁症有关的指标均出现表达下降，并伴有免疫指标的改变，说明了抑郁症的发病和脾、肾密切相关。

因此，精、气、髓是与脑相关的3个重要环节。中医学所指的“脑髓”的现代生物学基础是脑内神经元、神经营养因子及神经递质。髓海不足则会出现脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失，以及5-HT、DA、HE等神经递质的生成或代谢紊乱[36]。肾虚是导致髓海不足的重要原因，通过补肾填髓可以防治脑神经元衰老、凋亡，纠正中枢神经递质的紊乱，从而发挥抗抑郁的作用。脾为气血化生之源，是肾精的重要来源，通过健脾益气可改善记忆、行为、情绪和提高免疫功能，起到抗抑郁的作用。基于以上的实验和讨论，“先天不足、后天失养”是抑郁症发病的重要机制，补肾填精、健脾益气应该为中医学抗抑郁症治疗的原则中继舒肝解郁后的又一重要治疗原则。

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