临床药师对重症感染性心内膜炎的药学监护

陈 欢，熊德庆，欧阳苍鸿，文 朋

(1.遵义市第一人民医院临床药学部，贵州 遵义 563000； 2.遵义市第一人民医院神经外科，贵州 遵义 563000)

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)为病原菌进入血液循环途径导致的心肌内膜、心瓣膜或邻近大动脉内膜的感染并伴赘生物形成[1]。其中细菌性心内膜炎较常见，为一种破坏性很强的心脏疾病，如不及时治疗，会导致各种严重并发症，病死率极高[2]。抗菌药物的规范、足疗程使用尤为关键，并需根据患者具体情况制订和调整治疗方案[3]。现回顾性分析临床药师对1例重症IE患者发生迟发性红人综合征(red man syndrome，RMS)的治疗方案选择、不良反应监测及处置等的药学实践。

1 病例资料

某50岁男性患者，体质量指数17.30 kg/m2，因“腰痛、尿频伴发热10 d”于2017年7月12日入住遵义市第一人民医院感染科。10 d前，患者无明显诱因出现腰痛、尿频伴发热，体温波动在39 ℃。入院体格检查：体温38 ℃，脉搏89次/min，呼吸20次/min，血压(舒张压/收缩压)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；神志清楚，营养中等，全身皮肤黏膜无黄染、出血点及皮疹；右侧颈部触及3枚肿大淋巴结，直径2.5 cm、质软，颈软，无抵抗；双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音；心律齐，心尖区可闻及吹风样杂音，余听诊区未闻及杂音，无心包磨擦音；腹部膨隆，腹软，无压痛；其余无特殊。

2 治疗经过与药学监护

入院后行辅助检查。血常规(7月15日)：白细胞计数(WBC)18.7×109/L，中性粒细胞百分比(N%)90.9%，C反应蛋白135.95 mg/L，红细胞沉降率49.8 mm/h。腹部CT(7月15日)：右肾囊肿，左肾小结石。心脏彩超(7月17日)：室间隔异常血流，考虑室间隔穿孔可能，三尖瓣隔瓣根部及主动脉瓣右冠瓣根部异常回声，考虑赘生物可能，三尖瓣对合错位并中至重度关闭不全，主动脉瓣轻中度返流，二尖瓣轻度返流。2次血培养结果(7月16日)提示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)，对万古霉素和利奈唑胺敏感(余耐药)。根据药物敏感试验结果，给予左氧氟沙星联合万古霉素治疗。2 d后，患者体温降至正常，WBC 12×109/L，N% 81%。7月18日，考虑“脓毒血症，急性IE并赘生物形成，室间隔穿孔，心功能Ⅲ级，右肾囊肿，左肾结石，双肺上叶多发肺大泡”，转入心胸外科。

转入心胸外科后，根据患者情况增加诊断“重症IE”，继续予以万古霉素联合左氧氟沙星抗感染治疗。患者血象、体温正常后，于7月28日在全身麻醉下行室间隔缺损修补+三尖瓣形成+脓肿清除术。术后予以华法林抗凝及万古霉素抗感染治疗。术后第12日，患者发热(最高体温39.3 ℃)，面部潮红，全身出现散在红色皮疹，呈斑片状，突出皮肤，压之不褪色，皮温高。临床药师会诊后建议将万古霉素500 mg溶于至少100 ml溶剂中，且静脉滴注时间应>60 min，同时予以西替利嗪片10 mg，口服，1日1次，临床医师予以采纳。术后第13日，患者述发热，最高体温39.0 ℃，且正常静脉滴注万古霉素时仍出现烦躁不安，颜面及皮肤潮红未见明显好转，1,3-β-D葡聚糖检测阳性。临床药师再次会诊，考虑患者于万古霉素正常滴注速度下出现RMS，伴真菌感染，患者目前服用华法林，加用氟康唑、伏立康唑会影响其国际标准化比值(international normalized ratio，INR)。建议调整给药方案为：达托霉素联合卡泊芬净抗感染，继续予以西替利嗪抗过敏，临床医师予以采纳。患者病情持续好转，入院后第50日，体温正常，WBC 9.3×109/L，N% 81.3%，1,3-β-D葡聚糖检测阴性，全身皮肤瘙痒、潮红好转，心前区及主动脉瓣听诊区可闻及机械瓣启闭音，肝肾及凝血功能均未见异常，准予出院。

3 讨论

3.1 抗感染方案的选择

根据《2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎诊断及治疗指南》，血培养阳性及赘生物形成为IE诊断的最直接证据[4]。近年来，多项临床流行病学调查结果显示，革兰阳性菌在IE的致病菌中占主导地位，其中酿脓链球菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等阳性球菌最为常见，三者合计占比>75%[5]。该患者入院后多次血培养结果均为MRSA。临床药师分析，应选择针对MRSA有效的治疗方案，万古霉素为治疗MRSA IE的首选用药[6]；患者入院前血培养及药物敏感试验结果也显示对万古霉素敏感，结合其基础疾病情况，故选择万古霉素(0.5 g，每8 h给药1次)+左氧氟沙星(0.5 g，1日1次)的联合治疗方案。

3.2 万古霉素不良反应的监测

万古霉素为三环糖肽类抗菌药物，对革兰阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌等具有强大的抗菌作用，至今仍是治疗MRSA及耐甲氧西林表皮葡萄球菌等所致重度感染的首选药物[7]。万古霉素导致RMS与药物纯度和滴注速度有关。由于药物纯度提高，1 g万古霉素静脉滴注时间>60 min，一般不会发生RMS[8]。RMS是在快速静脉滴注万古霉素的过程中发生的、由组胺介导的一种反应，以脸部、颈部及躯干上部斑丘疹样红斑为特征。常发生于药物开始静脉滴注的前30 min内，也可发生于静脉滴注结束时或结束后，也有个别报道应用去甲万古霉素10 d后出现RMS[9]。本案例中，患者使用万古霉素20 d后于正常滴注速度下出现不明原因的高热，面部潮红，全身散在红色皮疹，呈斑片状，突出皮肤，压之不褪色，皮温高，且停用万古霉素、抗过敏治疗后症状好转，故考虑为万古霉素引起的迟发性RMS。RMS为万古霉素常见且不可避免的不良反应，目前的研究认为RMS发生机制与药物导致肥大细胞脱颗粒、组胺释放有关，其为一种非免疫性、由组胺介导的超敏反应[10]。且RMS的发生与滴注速度相关或组胺的释放与滴注速度相关，即由于快速滴注引起体内组胺水平升高, 产生由组胺介导的RMS。Healy等[11]研究结果提示，万古霉素滴注速度越快，组胺释放量越大。但迟发性RMS的可能原因为细菌感染耗竭内源性组胺，当应用万古霉素时无组胺释放，感染控制后细胞内组胺逐渐恢复并大量释放，继而出现迟发性RMS[12]。RMS可被抗组胺药缓解，滴注万古霉素前给予H1受体阻断剂可减轻红斑和皮肤瘙痒症状，阻止首剂万古霉素引起的RMS；急性RMS患者需采取及时停药并给予抗组胺药、糖皮质激素及补液治疗。本案例中，患者静脉滴注万古霉素后出现RMS，采取停用万古霉素处理。IE一般抗感染疗程为4～6周，而类似本案例行人工瓣膜修复术患者用药疗程需6～8周或更长[13]。根据《2015年欧洲心脏病学会关于感染性心内膜炎诊断及治疗指南》，MRSA感染可使用万古霉素与达托霉素[4]。本案例中，患者使用万古霉素20余日后出现RMS。临床药师查阅相关文献、指南并根据患者实际情况建议停用万古霉素，加用H1受体阻断剂，改用达托霉素抗感染治疗。临床医师采纳了上述意见，经过治疗，患者RMS症状好转，未见病情反复。

3.3 关注药物相互作用

除采用抗菌药物治疗外，该患者于全身麻醉下行体外循环下室间隔缺损修补+三尖瓣形成+脓肿清除术，术后给予华法林抗凝治疗。因此，在该阶段临床药师除了关注治疗药物本身的安全性和有效性外，还关注了药物之间相互作用，以减少或避免不良事件的发生。术后患者1,3-β-D葡聚糖检测阳性，考虑为长期应用抗菌药物后继发的真菌感染，治疗上可考虑选用氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净及两性霉素B。但临床药师会诊后考虑患者目前使用华法林，华法林主要经肝药酶CYP代谢，氟康唑、伏立康唑可抑制肝药酶CPY活性，可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强，而发生紫癜、牙龈出血、伤口出血经久不愈及泌尿道、消化道出血等不良反应[14]。两性霉素B无肝药酶诱导及抑制作用，但其肾毒性等不良反应重，使用普通制剂时需进行剂量滴度[15]。故临床药师建议选用卡泊芬净抗真菌治疗，临床医师予以采纳。患者住院过程中未见INR升高及出血等不良反应。

3.4 出院教育

临床药师不仅要关注患者住院过程中的用药安全，更应关注患者出院后的用药安全[16]。对于IE高危患者(既往有IE史、瓣膜疾病及心肌疾病等)，积极预防对病情复发极为重要。嘱患者保持良好的生活习惯，注意口腔卫生，以降低日常生活因素引发菌血症的概率；患者出院后继续口服华法林，华法林治疗的个体差异大，药物、饮食及各种疾病状态等均可改变其药动学，建议患者严格按医嘱服用药物，定期监测INR，服用药物或手术前告诉医师正在服用华法林，每日同一时间服用，避免服用含乙醇的制剂，避免食用单一食物，避免外伤等[17]。

综上所述，该患者入院后诊断为IE，在使用万古霉素后出现迟发性RMS。临床药师积极查阅相关资料，及时会诊后反馈药物应用过程中出现的不良反应，并提出处理意见。同时，以高度的责任心认真观察患者病情变化，发现问题主动协助临床医师解决，最大程度地保证了患者用药安全性和有效性。

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