利尿剂治疗心力衰竭的研究现状

2018-01-17聂秋平刘美霞

中国心血管杂志 2018年5期

聂秋平刘美霞

050000石家庄，河北省人民医院心血管内科

心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病所致心室充盈和(或)射血功能受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以肺循环和(或)体循环淤血，器官、组织血液灌注不足为表现的综合征。利尿剂是心力衰竭治疗策略中十分重要的组成部分，其促进水钠排出，减轻患者肺淤血、外周水肿，改善心功能。合理应用利尿剂是心力衰竭药物治疗的基石。本文就利尿剂在心力衰竭中的治疗现状予以综述。

1 利尿剂的分类

1.1 袢利尿剂

袢利尿剂为高效利尿剂，主要作用于肾脏髓袢升支粗段，干扰K+-Na+-2Cl-同向转运系统，排钠排钾，产生强大利尿作用，袢利尿剂特别适用于有明显液体潴留或伴有肾功能受损的患者。主要代表药物有呋塞米、布美他尼、托拉塞米。Bikdeli等[1]对美国500余家医院首诊为心力衰竭的274 515例病历资料分析发现，有92%的患者接受袢利尿剂的治疗，其中接受呋塞米、布美他尼及托拉塞米治疗的患者比例分别为87%、3%及0.4%。呋塞米的剂量与效应呈线性关系，剂量不受限制，但临床上不推荐很大剂量。常用剂量为20～80 mg/d，最大剂量120～160 mg/d，病情控制后，最小剂量长期维持[2]。

呋塞米是临床常用的袢利尿剂，但国内外多项研究显示，在心力衰竭治疗效果方面托拉塞米的疗效优于呋塞米，且电解质紊乱、利尿剂抵抗等不良反应小。托拉塞米具有以下特点：(1)通过抑制水钠重吸收，有较强的利水排钠作用；(2)抑制前列腺素分解酶活性，提高血浆中前列腺素E2、前列腺素I2水平，拮抗血栓素A2、B2缩血管作用；(3)抑制醛固酮与其受体结合，缓解心力衰竭病情进展。但目前仍缺乏大规模的临床试验进一步证实托拉塞米在心力衰竭治疗中的优越性，有待于进一步研究。

1.2 噻嗪类利尿剂

噻嗪类利尿剂为中效利尿剂，主要作用于肾脏远曲小管近端及髓袢升支远端，抑制Na+的重吸收，并因Na+-K+交换，降低K+的重吸收，肾小球滤过率<30 ml/min时利尿效果差，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压而肾功能正常的心力衰竭患者。以氢氯噻嗪为代表药物，常用剂量为25～50 mg/d，最大剂量100 mg/d(为最大效应，剂量-效应曲线已达平台期)[2]。

1.3 保钾利尿剂

保钾利尿剂为低效利尿剂，主要作用于肾脏远曲小管远端，通过拮抗醛固酮或直接抑制Na+-K+交换而具有保钾作用，利尿作用最弱，主要使用的保钾利尿剂为氨苯蝶啶，常与上述两类利尿剂联用以加强利尿效果并预防低血钾。常用剂量为100～200 mg/d，最大剂量200 mg/d[2]。醛固酮受体拮抗剂是保钾利尿剂中的一种，2017年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会(ACC/AHA/HFSA)心力衰竭管理指南更新建议，对于特定的射血分数正常的心力衰竭患者(左心室射血分数≥45%，B型利钠肽水平升高或心力衰竭确诊1年以内，肾小球滤过率>30 ml/min，血肌酐<2.5 mg/dl，血钾<5.0 mmol/L)使用醛固酮受体拮抗剂能减少再住院率(Ⅱb类推荐)[3]。

1.4 血管升压素V2受体拮抗剂

血管升压素V2受体拮抗剂通过抑制血管升压素与肾脏集合管V2受体结合，抑制集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，同时不引起明显的电解质丢失，有效纠正高容量和等容量性低钠血症，纠正心力衰竭患者的水肿症状。代表药物为托伐普坦，2012年于我国上市，用于利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向的充血性心力衰竭[2]。

临床研究证实，低钠血症与心力衰竭患者死亡率增加相关。与袢利尿剂相比，托伐普坦可纠正低钠血症，不减少肾脏血流，不激活交感神经系统，防止肾损伤进一步进展。国内外多项研究表明，托伐普坦可增加心力衰竭患者尿量，减轻心力衰竭患者体重，快速有效改善呼吸困难、水肿等症状，升高血钠水平，可降低伴低钠血症的心力衰竭患者的全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率[4]。EVEREST研究共纳入4 133例心力衰竭患者，研究表明托伐普坦可显著减轻心力衰竭患者体重，提高血清钠离子浓度，保护肾功能，短期内改善患者呼吸困难等症状。同时对受试患者进行平均9.9个月的随访后，发现长期应用托伐普坦治疗不降低心力衰竭患者的全因病死率、心血管病死率和心力衰竭住院率，但在伴有低钠血症的亚组中，托伐普坦治疗组的心血管病死率和心力衰竭住院率低于安慰组[5-7]。Salterain-Gonzalez等[8]进行的一项关于应用托伐普坦治疗心力衰竭合并低钠血症的回顾性研究发现，托伐普坦能有效改善患者血清钠离子水平，且尿量在治疗后出现明显增加，血钾及肌酐水平未出现有意义的变化。Shirakabe等[9]研究证实，早期应用托伐普坦可在增加尿量的同时减少呋塞米的用量，防止急性肾损伤进一步恶化，改善短期和中期预后。

2 利尿剂的适应证和应用方法

《中国心力衰竭诊断与治疗指南2014》提出，有液体潴留证据的所有心力衰竭患者均应给予利尿剂。应用从小剂量开始，逐渐增加剂量至尿量增加，体重每天减轻0.5～1.0 kg为宜。症状缓解、病情控制后，以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留情况随时调整剂量[2]。

3 利尿剂抵抗

3.1 利尿剂抵抗的定义

利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂情况下，心力衰竭患者体内水钠潴留的状态仍未得到改善而不能达到钠水摄入与排泄的平衡，常见于心力衰竭伴肾功能不全的患者。心力衰竭患者在长时间应用利尿剂进行治疗后可能会出现利尿剂抵抗的情况，利尿作用减弱，尿少导致水钠潴留及顽固性水肿，进一步加大治疗难度，患者预后较差，死亡风险增加。

3.2 利尿剂抵抗的可能原因[10-12]

利尿剂抵抗的可能原因：(1)肾功能不全：包括低血容量、心肾综合征、利尿剂对肾脏的直接损伤；(2)低钠血症：肾脏远曲小管受低钠血症的影响降低对钠盐的转运或继发性高醛固酮血症，继而引起严重钠潴留；(3)低蛋白血症：袢利尿剂在体内需结合白蛋白发挥生物学作用，若心力衰竭患者伴有低蛋白血症，利尿效果会减弱；(4)药物相互作用：如非甾体消炎药(阿司匹林)，可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低肾小管中利尿剂浓度，减弱利尿效应；(5)利尿后钠潴留：袢利尿剂给药次数不恰当会导致大量利尿后的钠潴留，从而抵消袢利尿剂利尿作用，导致利尿剂抵抗；(6)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RASS)激活：利尿剂可诱导RASS继发性激活，增加心脏负荷，使心功能进一步下降，导致肾血流量减少，引起远曲小管和近曲小管对钠的重吸收增加；(7)高盐饮食。

3.3 利尿剂抵抗的处理[13]

3.3.1 改善肾血流针对具体原因治疗肾损伤、加用具有增加肾血流作用的药物，如多巴胺。王爱华等[14]采用荟萃分析，评价呋塞米联合小剂量多巴胺与单用呋塞米治疗失代偿期心力衰竭的疗效，结果发现两组在全因死亡率、心力衰竭再住院率和血清肌酐变化方面比较差异均无统计学意义。在血清钾及肾功能恶化方面，两组比较差异有统计学意义，联合小剂量多巴胺组优于单用呋塞米组。

3.3.2 纠正低钠血症大剂量利尿剂合用高渗盐水可改善患者低钠血症及肾功能不全，增加利尿剂的反应性，改善心力衰竭症状及利尿剂治疗效果，稳定血流动力学。Parrinello等[15]对口服大剂量呋塞米或联合利尿剂治疗无效的失代偿性心力衰竭患者研究发现，与单纯静脉应用呋塞米组(250 mg，每天2次)相比，高渗盐水合用呋塞米组(150 ml 3.0%氯化钠+250 mg呋塞米，每天2次)的每日尿量、血清钠水平均显著增加，住院时间显著缩短、体重明显减轻、肾功能显著改善。Tra-HSS-Fur试验共纳入248例心力衰竭患者，随机接受高渗盐水合用大剂量呋塞米或单纯大剂量呋塞米治疗，最后发现静脉应用大剂量呋塞米不会增加心肌损伤，且高渗盐水合用大剂量呋塞米可显著降低心肌肌钙蛋白I释放、减轻心肌损伤程度、减少心脏舒张末容积、提高射血分数，改善肾功能[16]。

3.3.3 补充蛋白袢利尿剂在体内需与蛋白结合才能发挥生物学作用。

3.3.4 避免非甾体消炎药的使用非甾体消炎药如阿司匹林，其可抑制前列腺素的合成，减少肾脏血流，降低利尿剂在肾小管中的浓度，抑制利尿效应。

3.3.5 联合应用不同种类的利尿剂如呋塞米、托伐普坦。

联用呋塞米：研究表明联合应用呋塞米能改善利尿，且将呋塞米的用药方式由间断静脉注射改为持续静脉滴注可取得更好利尿效果，通常呋塞米静脉滴注的剂量为0.10～0.75 mg·kg-1·h-1。多项研究及荟萃分析表明，心力衰竭药物治疗时，与间断静脉注射相比，持续静脉滴注呋塞米能获得更好的利尿效果、降低肾功能不全的发生风险、减少平均住院日[17]。有学者通过对110例因急性心力衰竭入院的患者研究发现，入院时，与间断静脉输注袢利尿剂组相比，持续输注袢利尿剂组预后较差，其收缩压降低、肾损伤更严重、左心室射血分数降低，需要更多的血管升压素、正性肌力药物、肾功能支持治疗，且住院时间更长；出院时，两组肾功能无明显差异，住院期间的病死率相似，因急性心力衰竭再住院率差异也无统计学意义，表明急性心力衰竭患者入院初期袢利尿剂连续输注可作为存在暂时性肾功能恶化且临床状态较差患者的首选[18]。

联用托伐普坦：此药尤其适用合并低钠血症的利尿剂抵抗患者，有研究证实加用此药后第1天即可见到明显的利尿效果，其剂量7.5～30.0 mg/d为宜，疗程7～14 d；若与袢利尿剂合用，剂量不超过15.0 mg/d[19]。Otsuka等[20]研究证实，托伐普坦在治疗心力衰竭合并肾功能不全时，可产生持续利尿作用，减轻容量负荷，同时不影响肾功能，且增强呋塞米的药效。

3.3.6 静脉输注重组人B型利钠肽(recombinant human natriuretic peptide B，rhBNP) 静脉输注rhBNP可降低肺动脉楔压、降低外周循环阻力、增加肾小球滤过率、抑制肾小管重吸收、增加尿量，从而迅速缓解心力衰竭症状，且可抑制RASS，不增加交感神经张力。有临床研究显示，rhBNP较硝酸甘油静脉制剂显著降低肺动脉楔压，缓解患者呼吸困难等症状。

3.3.7 超滤超滤适用于严重体液潴留患者，其中外周静脉-静脉超滤能较快清除钠盐和容量负荷，促进排钠利尿，使患者恢复对利尿剂的敏感性。赵宇亮等[21]通过对随机对照试验的荟萃分析，探究失代偿性心力衰竭治疗中，超滤是否在减轻容量负荷、保护肾功能等方面优于静脉输注利尿剂。结果显示与静脉输注利尿剂组相比，超滤组在减轻体重、清除液体方面较利尿剂有明显优势，但两组血肌酐绝对水平、血肌酐变化量、死亡率、再住院率差异均无统计学意义。

4 利尿剂的不良反应

利尿剂的不良反应包括：(1)电解质紊乱是利尿剂长期使用最常出现的不良反应，有低钾血症、低钠血症、低镁血症、高钙血症、低磷血症等。患者自身体重、年龄及肾小球滤过率对电解质的降低程度及降低速度产生影响，一般情况下老年女性出现电解质紊乱的概率更大[22-23]。对于低钠血症要区分是缺钠性还是稀释性，前者予以高渗盐水补充钠盐，后者见于心力衰竭进行性恶化患者，应严格限制水的摄入，并按利尿剂抵抗处理；(2)利尿剂使用可激活内源性神经内分泌系统，如RASS和交感神经系统，故应与血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受体阻滞剂联用；(3)低血压、氮质血症、肾功能不全，应区分是利尿剂的不良反应，还是心力衰竭恶化或低血容量的表现；(4)高尿酸血症、痛风，联用ACEI类药物可增加尿酸排出，降低血尿酸，同时又有保钾作用，必要时加用别嘌醇等降尿酸药物；(5)糖、脂代谢紊乱。长期大量应用利尿剂可诱发糖尿病，可能由于利尿剂导致内脏组织中脂肪沉积，产生胰岛素抵抗；利尿剂可能增加炎性反应，改变脂肪细胞活性；除此之外，低钾血症也是患者血糖升高的原因之一，因此要注意予以患者补钾治疗。但小剂量应用利尿剂此种不良反应较少发生，对于发生糖代谢紊乱但不能降低利尿剂剂量者，可适当增加运动、控制体重。当患者出现脂质代谢紊乱时，可应用调脂药物治疗；(6)大剂量使用袢利尿剂会因其改变内耳淋巴管的电化学梯度产生耳毒性，但若及时发现并停止或减少利尿剂的使用剂量，这种损伤是可逆的。