肿瘤及其治疗中的血脂问题

杨亚柳 彭道泉

100029 北京，中日友好医院心内科(杨亚柳)；410011长沙，中南大学湘雅二医院心内科(彭道泉)

2016年1月，美国肿瘤幸存者人数已达100万。随着肿瘤的早期检测和治疗手段的进展，未来20年肿瘤幸存者人数可增长一倍，因此需重视肿瘤患者的长期健康[1]。肿瘤患者常合并其他疾病，约55%肿瘤患者至少合并一种疾病，而心血管疾病为最常见合并症之一。高脂血症是动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素，癌症患者尤其是老年患者，常合并高脂血症；同时，癌症相关治疗可影响血脂代谢，进一步增加心血管事件风险。此外，研究证实脂质代谢与肿瘤发生和发展等多个过程密切相关：脂质代谢参与细胞多个活动过程，包括生长、增殖、分化、凋亡、炎症、运动和膜的稳定[2]。大量证据证实高脂血症增加肿瘤总体风险，其与乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等均相关。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可降低总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)， 部分降低三酰甘油(triglyceride， TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。但他汀能否降低肿瘤的发生率和肿瘤相关死亡风险，目前仍无结论。因此，对肿瘤患者进行血脂管理，降低肿瘤患者心血管事件风险，可为肿瘤的治疗提供新思路。

1 乳腺癌与血脂

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2016年全球疾病负担研究发现，女性乳腺癌患者约168万，每20名女性中会有1名在一生中发生乳腺癌；同时，乳腺癌是女性死亡率最高的肿瘤之一[3]。 近年来，随着乳腺癌筛查技术乳腺造影的推广和乳腺癌辅助治疗的进展，乳腺癌患者的死亡率有所降低。一项对美国63 566例老年乳腺癌女性的调查显示，乳腺癌复发导致的死亡率为15.1%，而心脑血管疾病相关的死亡率为15.9%，心脑血管疾病事件成为绝经后早期乳腺癌患者首要死亡原因[4]。血脂异常是动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素，也是乳腺癌患者尤其是绝经后早期乳腺癌患者的常见疾病。因此，加强乳腺癌患者的血脂监测和防治，可降低乳腺癌患者心血管风险，改善预后。

然而，对乳腺癌初治患者血脂谱的研究结果并不一致。一项纳入208例不同分期乳腺癌初治患者的横断面研究发现，和健康对照组相比，乳腺癌患者TC、TG和LDL-C水平明显升高，HDL-C水平明显降低；同时，淋巴结转移的乳腺癌患者的高脂血症发生率较无淋巴结转移患者显著升高[5]。但其他研究发现，乳腺癌初治患者血脂异常率明显低于健康对照组(42.98%比52.28%)[6]。化疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一，化疗可影响血脂代谢。Kong等[6]的研究显示，接受化疗的394例乳腺癌患者，TC、TG、LDL-C和载脂蛋白B水平显著升高。乳腺癌与内分泌密切相关，雌激素受体阳性乳腺癌常采用他莫昔芬和非甾体类芳香化酶抑制剂治疗。近期一项三期、双盲的临床研究发现，绝经后早期、雌激素受体阳性乳腺癌患者，他莫昔芬治疗可降低血清胆固醇水平，停用后胆固醇恢复至基线水平，而来曲唑治疗则不影响血清胆固醇水平[7]。

高胆固醇血症与乳腺癌的发生、发展和复发等均相关。韩国的一项大型前瞻性临床研究证实，高胆固醇血症(≥250 mg/dl)与女性乳腺癌的发生呈正相关(HR=1.17；95%CI：1.03～1.33；P=0.03)[8]。尽管部分研究报道他汀可影响乳腺癌发生，但他汀与乳腺癌的关系仍无定论。此外，研究显示高胆固醇血症与乳腺癌早期复发相关，而乳腺癌患者接受他汀治疗后，肿瘤缓解期明显延长。胆固醇可通过多种机制影响乳腺癌。胆固醇可合成脂筏，激活磷脂酰肌醇3-激酶信号通路促进肿瘤生长。此外，胆固醇的一系列羟固醇代谢产物与乳腺癌的发生和(或)发展有关。其中，27-羟基胆固醇，可作为一种内源性的选择性雌激素受体调节剂，促进乳腺癌细胞生长和增殖，并与他莫昔芬或芳香酶抑制剂治疗抵抗相关[9]。

2 前列腺癌与血脂

随着前列腺特异性抗原的广泛应用，手术、放射疗法和内分泌治疗等多种手段的进步，前列腺癌患者的死亡率逐步下降，致死疾病谱亦发生改变。2004年，美国一项180 973例前列腺癌患者参与的随访研究发现，1995—1996年，前列腺癌死亡风险较1979—1980年下降39.7%，但非前列腺癌致死原因(心血管疾病、神经系统疾病和肺部疾病等)增长65%；1995—1996年，前列腺癌和心血管疾病致死比例相当(27.7%比26.6%)[10]。近期韩国的一项对873例前列腺癌患者2003—2010年随访发现，前列腺癌致死比例显著降低(23.1%比42.9%)，而8年间非前列腺癌相关死亡率明显增加。其中，心血管疾病致死率为6.6%。但不同治疗方案的心血管疾病致死率不同，其中手术治疗(4%)的相关风险低于放射治疗(6.3%)和雄激素去势治疗(7.1%)[11]。

雄激素去势治疗，通过抑制睾丸雄激素分泌或抑制雄激素活性，包括手术去势(双侧睾丸切除术)和药物去势(黄体生成素释放激素类似物)，是目前治疗进展性前列腺癌和转移性前列腺癌的标准治疗方式。多项研究证实，雄激素去势治疗增加心血管疾病风险。一项荟萃分析显示，与未接受去势治疗患者相比，去势治疗组心血管事件风险均增加，其中睾丸切除术组(RR=1.44，95%CI：1.28～1.62)与促性腺激素释放激素激动剂组(RR=1.38，95%CI：1.29～1.48)和抗雄激素组(RR=1.21，95%CI：1.07～1.37)的风险相当[12]。在瑞典的一项随访研究中，对比41 362例接受去势治疗的前列腺癌和187 785例非前列腺癌患者心血管事件风险，发现睾丸切除术组(RR=1.16，95%CI：1.08～1.25)和促性腺激素释放激素激动剂组(RR=1.21，95%CI： 1.18～1.25)的心血管事件风险均显著增加。长时间去势治疗(12～101个月)患者的血清TC和LDL-C均明显升高，心血管事件发生风险亦增加[13]。

Kitahara等[8]研究证实，血清TC水平升高与前列腺癌呈正相关(RR=1.24，95%CI：1.07～1.44)。 另一项回顾性研究发现，高TG和前列腺癌复发相关(RR=1.03，95%CI： 1.01～1.05)：高脂血症患者TC水平每升高10 mg/dl，前列腺癌复发风险增加9%；HDL-C水平每升高10 mg/dl，复发风险降低39%[14]。血脂可通过多种机制影响前列腺癌的发生和进展。1981年，首次发现前列腺组织中胆固醇沉积和前列腺癌发生相关。前列腺癌细胞中，腺苷三磷酸结合盒转运子A1启动子甲基化降低胆固醇转运，致胞内胆固醇水平升高，与高分化的前列腺癌相关。同时，脂筏(质膜上富含胆固醇的微结构域)可通过雄激素受体、表皮生长因子受体和黄体素受体等参与多条信号通路，影响前列腺癌细胞的生长和(或)进展。此外，肝X受体激动剂激活胆固醇转运，诱导细胞凋亡，主要通过破坏脂筏，下调丝氨酸/苏氨酸激酶信号起作用。研究显示高胆固醇血症促进肿瘤细胞内类固醇生成。此外，他汀可抑制前列腺癌发生和发展，有抑制炎症反应、血管发生、细胞增殖、迁移、粘附和侵袭，抑制凋亡等作用。同时，他汀可通过非胆固醇介导机制抗肿瘤，抑制3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶转化为甲羟戊酸，减少下游异戊二烯生成，抑制肿瘤细胞增殖[15]。

3 其他肿瘤与血脂

Kitahara等[8]发现韩国人中TC水平升高与结肠癌相关(RR=1.12；95%CI： 1.00～1.25)。Coppola等[16]研究显示，TG水平升高与结肠腺癌相关(单个小细胞腺瘤：RR=2.40，95%CI：1.26～4.55；晚期腺瘤：RR=1.67，95%CI：0.66～4.24)，HDL-C可降低腺癌风险(单个小细胞腺瘤：RR=0.35，95%CI：0.13～0.91；晚期腺瘤：RR=0.22，95%CI：0.09～0.54)。

子宫内膜癌是雌激素依赖肿瘤，亦与血脂有关。子宫内膜癌发病年龄逐渐降低，子宫及双侧附件全切术后的绝经前期肿瘤患者逐渐增多，患者可合并高脂血症，增加心脑血管疾病风险。日本一项研究显示，对于绝经前期肿瘤患者在采取子宫及双附件切除术后，子宫内膜癌患者高LDL-C更常见，LDL-C/HDL-C比值亦更高。无论绝经前后，相比其他肿瘤行子宫及双侧附件切除术患者，子宫内膜癌术后患者更易合并高TG[17]。

糖皮质激素和L-天冬酰胺酶是急性淋巴细胞白血病诱导缓解化疗方案中的关键药物，但常合并严重的脂质代谢异常。研究显示，10%～67%急性淋巴细胞患者接受糖皮质激素和L-天冬酰胺酶治疗后出现高脂血症[18]。L-天冬酰胺酶可致内源性极低密度脂蛋白生成增加、脂蛋白脂肪酶活性降低、TG清除减少，最终产生高TG血症。糖皮质激素促进内源性极低密度脂蛋白合成和肝脏胆固醇合成。尽管研究显示高TG血症多为一过性，与胰腺炎无明确相关性，但仍可损害多个系统，包括中枢神经系统、凝血系统和心血管系统。但是，青少年血液系统肿瘤药物相关高TG血症管理仍存在争议。绝大多数学者推荐短期禁食或低脂饮食，一些研究推荐口服贝特类降脂药物，Bostrom等[19]发现2例儿童急性淋巴细胞白血病患者化疗后高TG血症经过omega-3单药治疗得到有效缓解，其他病例报道证实阿昔莫司、胰岛素降脂，肝素抗凝治疗和血浆置换等在纠正严重高脂血症中的应用。

哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是细胞生长和增殖的重要调节因子。mTOR抑制剂具有抗肿瘤作用，然而研究发现mTOR抑制剂如替西罗莫司和依维莫司，可致代谢紊乱，引起血糖升高和高脂血症，包括TC、LDL-C和TG水平升高。晚期肿瘤患者联合应用替西罗莫司和胰岛素生长因子受体抗体Cixutumumab临床试验显示，57例肿瘤患者中，出现高TG血症(TG≥250 mg/dl)、高TC血症(TC≥300 mg/dl)和高LDL-C血症(LDL-C≥190 mg/dl)分别为25例、5例和9例。其中，仅有2例患者出现3或4级高胆固醇血症或高TG血症，经过适当治疗(他汀、贝特和生活方式干预)，高脂血症得以纠正[20]。Myc相关蛋白信号通路可促进胆固醇调节元件结合蛋白1基因表达，影响脂质代谢。2012年美国临床肿瘤学会对于Myc相关蛋白抑制剂在临床试验中血脂监测和高脂血症管理提出了明确要求。例如，对于哺乳动物mTOR抑制剂的Ⅰ期临床试验，建议检测血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)基线水平，前两个疗程每周监测血脂；若无高脂血症，可调整至每一疗程测定一次血脂水平。高脂血症管理主要目标是降低LDL-C水平，减少心血管事件风险；次要目标是降低TG水平和升高HDL-C水平[21]。

4 结论

血脂水平与肿瘤的发生和发展相关。而不同肿瘤，包括乳腺癌和前列腺癌等常见肿瘤，血脂代谢特点不同，其与肿瘤的发生、发展和预后的关系亦有所差别。心血管专科医师需关注肿瘤患者血脂代谢异常，降低其心血管疾病发生风险，从而提高肿瘤患者的整体生存率；同时，深入研究他汀等降脂药物的抗肿瘤作用机制，可为新型肿瘤治疗药物研发提供可能。

利益冲突：无