孤独症的神经电生理技术诊治进展

何凯莉 陶明

精神障碍诊断与统计手册（第5版）（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）已将孤独症、儿童瓦解障碍、Asperger障碍、Rett障碍及未分类广泛性发育障碍删除，归为单一分类，称为“孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）”，其核心症状为发育早期即出现的社会交往障碍、语言障碍及重复、刻板行为和狭隘的兴趣。2011年韩国的流行病学报道显示7~12岁学生的ASD患病率为2.64%[1]；2013年美国6~17岁人群ASD患病率为2%，其中男性患病率是女性的4~5倍[2]。神经电生理技术已被广泛应用于临床，在ASD的诊治方面也发挥巨大作用。神经电生理技术如脑电图（electroencephalogram，EEG）、诱发电位，已被广泛应用于临床，本文对当前临床研究较成熟的电磁诊疗技术在ASD诊断和治疗中的应用进行回顾，以促进这些诊疗新技术能够在ASD患者中得到广泛的临床应用，提高对ASD的临床诊疗水平。

1 神经电生理技术在孤独症诊断过程中的运用

1.1 EEG、脑电地形图（brain electrical activity mapping,BEAM） EEG是指将大脑皮层神经元持续性、节律性、自发性的电位变化放大后记录下来，生成的一种生物电曲线图。BEAM是将脑电波幅随时间的变化转化为脑电波功率随时间的变化，从而可直接观察δ、α、β、θ频段脑电波的分布与变化情况，以地形图形式显示脑损害的部位、范围和程度。

ASD患儿的自发脑电图异常率为10%～83%，明显高于同期正常儿童，大多为广泛性异常，表现为与年龄不相符的基本波率变慢及背景节律失调或痫样放电，但无特异性，在通宵睡眠中，能记录到更多异常EEG[3]。Hughes[4]报道显示有13%的患儿 EEG显示癫痫样异常波，结合临床发现，其中10%的ASD患儿伴有临床发作。ASD患儿有22%～30%合并癫痫发作[5]，有癫痫的患儿在智力、适应能力、行为表现和社会化等方面表现更差[6]。EEG在ASD共病癫痫的早诊断方面有一定价值。Jordanova等[7]对异常脑电图进行BEAM检测发现 ASD患儿右前颞区δ频段绝对功率值增高，感知觉障碍越严重。周研等[8]有类似发现，ASD患儿右前颞区的δ频段绝对功率值与ATEC感觉/知觉评分呈正相关；ASD患儿左右侧额部的δ频、θ频段绝对功率值在36个月后随月龄增长呈逐渐上升趋势，36月龄可能是ASD患儿额部脑电波功率值变化的分水岭。

1.2 诱发电位（evoked potential，EP） 当感觉系统受到一次刺激时，在皮层的相应感觉区域的自发脑电波背景上出现一个潜伏期恒定的电位变化，称为EP。临床上可分成两大类，即外源性的与感觉或运动功能有关的刺激相关电位（SRP）和内源性的与认知功能有关的事件相关电位（ERP）。

1.2.1 脑干听觉诱发电位（brainstem auditory evoked potential，BAEP） 听觉刺激时在头皮上记录的诱发电位的脑干成分称为BAEP。BAEP由5个波组成，依潜伏期长短命名，各波起源为：Ⅰ波——耳蜗神经，Ⅱ波——耳蜗核，Ⅲ波——上橄榄核，Ⅳ波Ⅴ波——中脑下丘核。

ASD患儿的BAEP异常主要以Ⅲ波潜伏期延长和Ⅰ~Ⅲ、Ⅲ~Ⅴ波间期延长为主，严重者甚至出现波形缺失，提示听神经颅内段或脑干病变；另外还存在Ⅰ波潜伏期延长或波形分化不良，可能有外周听神经损害[9]。起源于脑干的上行纤维可能存在功能障碍，使得与这些纤维相连接的神经细胞出现继发性功能障碍，导致患儿的感觉输入出现异常从而出现孤独症样症状。ASD患儿可有感知觉障碍，听觉异常可使患儿对声音刺激的反应减弱，阻碍患儿与外周环境的交流，导致社交和语言障碍。BAEP可以帮助检测ASD患儿的外周听神经和脑干的功能，为孤独症的诊断与治疗提供客观依据。

1.2.2 视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP） 给予视觉刺激，由相应记录仪在大脑枕部所记录到的电信号，在枕部颅表视皮质投影区所记录到的一组称为N1-P1-N2波形。

Kovarski[10]发现P100波幅比正常同龄患者小，N75和P100波幅随年龄增加而减小，N75的潜伏期随年龄增加而减少，提示ASD患儿在处理简单或复杂的视觉信息时，神经纤维传导速度均减慢；P100波幅降低，表明ASD患儿进行视觉信息处理时，视网膜神经节细胞参与视觉信息加工的细胞数量少，细胞动员少，视觉注意的减弱；ASD患儿的小细胞图形通路可能存在异常[11]，与异常空间频率的加工、注意力或社交注意、社会认知技能有关。ASD个体存在视觉-空间工作记忆加工缺陷，负责高级认知加工的额-顶工作记忆网络功能失调，而负责低级视觉信息处理的枕-颞叶区域代偿激活[12]。

1.2.3 事件相关电位（event-related potential，ERP） ERP是一种特殊的诱发电位。通过平均叠加技术从头颅表面记录大脑诱发电位来反映认知过程中大脑的神经电生理改变，故也称为“认知电位”。

1.2.3.1 N170 N170是枕颞部的一个潜伏期约为170ms的负波，是面孔识别的脑加工成分。ASD患儿存在情绪面孔识别障碍，例如辨认面孔时更多关注嘴巴、对倒置面孔辨认较好、眼神接触少等。ASD患儿观察倒置或正立的面孔时，N170潜伏期延长程度相同，而正常儿童观察倒置面孔时的N170潜伏期延长[13]。正常儿童识别愤怒、恐惧等负面表情时的N170波幅比观察中性表情时的波幅大，而ASD患儿并无此类差别。N170是早期成分反映了对面孔及情绪的注意资源分配和初级加工评估，ASD患儿的情绪面孔识别障碍很有可能是异常的感知觉处理导致。ASD患儿对信息加工速度明显落后，从而影响其对感知信息的暂时性存储和加工过程，并导致对情绪面孔识别困难。

1.2.3.2 P300 P300是研究最多、临床应用最广泛的认知电位，反映了皮层对刺激的高级认知加工过程。P3a是P300的早期亚成分，与新奇刺激的自动察觉有关；P3b是晚期成分，与靶刺激的主动察觉有关。

ASD患儿识别熟悉面孔及陌生面孔时，相应面孔刺激所诱发的P3b潜伏期与正常对照组无统计学差异，但波幅明显降低；随后的另一个研究却显示两组的P3b潜伏期及波幅均无组间差异，但ASD患儿的P3b波幅值仍有低于正常儿童的趋势[14]。ASD患儿识别害怕、高兴、中性表情所诱发的各个P3b较正常儿童潜伏期延长、波幅减小，但各表情之间的P3b无明显差异[15]。Rozhkov等[16]采用听觉Oddball范式刺激不同IQ分组的ASD患儿，发现低IQ组患儿相对高IQ组患儿P3a潜伏期更长，P3b波幅更小，提示认知能力的缺损可能与注意前察觉、注意相关的差异刺激加工有关联。ASD患儿对差异性刺激的识别异常可能导致儿童的学习能力、对新鲜事物的接受能力及对环境的适应能力异常。

1.2.3.3 失匹配负波（mismatch negativity，MMN） MMN诱发不需要患者的主动注意，代表大脑对听觉刺激变化时，前意识的内源性神经元加工的某种形式，这种前注意无意识的反应可作为评价中枢听觉加工的工具。

Kujala等[17]对Asperger综合征成人患者和与之IQ匹配的对照组进行研究，发现ASD对频率变异的皮层加工能力快于对照组，且其处理持续时间变异和间隔变异的能力要强，对声音的低水平特征的加工处理增强。Gomot等[18]通过oddball范式引出MMN，同时使用听力事件相关fMRI监测大脑活动，结果发现ASD患儿的听觉MMN潜伏期延长，振幅较低；fMRI提示：异常刺激或新奇刺激出现时左前扣带回皮质活动较弱，新奇刺激出现时两侧额颞部、前右额叶活动较弱。ASD患儿对声音的前注意加工异常，而且听觉记忆速度和稳定性低于正常人。正常儿童听觉MMN振幅随年龄增长而增加，而ASD患儿没有该趋势；但是ASD患儿对某些声音特征的加工能力可能随着发育而变化，说明动态纵向研究可反映其听觉皮层发育状况[19]。

2 神经电生理技术在孤独症治疗过程中的运用

2.1 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）TMS是根据电磁感应原理，通过磁场在大脑皮层产生感应电场，继而对大脑的生物电活动产生干扰或调谐。

Enticott等[20]采用高频rTMS刺激ASD患儿两侧的内侧前额叶皮质区，患儿的人际交往能力和语言理解能力有了明显改善，额叶的局部脑灌注增加、局部脑组织兴奋，改善脑皮质功能不全，结束后仍能持续一段时间；刺激ASD患儿的Broca区，促进了言语的康复；刺激背外侧前额叶，能改善躯体运动方面的症状。用低频（1Hz）rTMS刺激ASD患儿的前额叶背外侧（DLPFC），发现患者错误相关负波振幅增加，疏忽所致错误数目减少，错误后反应时间延长[21]。治疗后患儿P300、N400潜伏期缩短、波幅增高，提示大脑对感觉信息和语言信息的处理速度、加工能力有所提高，临床行为测验显示刻板重复及易激惹行为减少[22]。rTMS还可改善患儿的睡眠质量，根据每例患儿的脑功能情况，因人而异，更精确地改善临床症状。

2.2 经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS） tDCS是通过置于颅骨的电极产生微弱直流电（1~2mA）的一种非侵入性脑刺激方法。Anuwat等[23]设计随机双盲交叉实验，实验组采用阳极tDCS治疗，对照组tDCS程序设置为假性刺激，分别刺激左背外侧前额皮质，7d后实验组的儿童孤独症评定量表分数从34.95降为32.2，孤独症治疗评估表中的行为、社交、感知觉方面的分数较治疗前减少，语言方面无差异，对于改善患儿的言语流利度、减少刻板动作、药物难治性紧张症有一定效果。tDCS作用于大脑皮质的运动区和非运动区，无论对于健康人还是精神疾病患者，其不良反应都非常小。最常见的不良反应是电极板下轻微的针刺感和痒感，头痛、恶心、失眠的发生率很低。

2.3 脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS） DBS，植入大脑中的电极发放高频电刺激到控制运动的相关神经核团，电刺激信号会干扰异常神经电活动，将运动控制环路或紊乱的神经递质恢复到相对正常的功能状态。

DBS在治疗癫痫、运动障碍方面的疗效已得到认可，而ASD患者的运动障碍表现为刻板重复，伴发癫痫的风险也比普通人高10多倍，一些学者考虑把DBS用于治疗ASD。Stocco等[24]对3例重度ASD患者进行DBS治疗，第1例患儿DBS植入杏仁基底外侧核，6个月的治疗后自伤行为、刻板动作较之前有所增加，但之后恢复回开始水平；第2例患者DBS植入双刺苍白球内侧部，追踪13个月和24个月的治疗情况，自伤行为增加但未威及到生命，刻板动作增多，肌张力减轻；第3例患儿DBS植入双侧苍白球内侧部和内囊前肢，自伤行为减轻，且社会认知有所提高。3例患者在语言情景下表达能力、睡眠质量、音乐兴趣等方面均较治疗前提高，并减少社交焦虑。John[25]、Sinha等[26]也有个案报道，目前尚无较大样本的报道，无法肯定治疗效果。

2.4 迷走神经刺激术（vagusnervestimulation，VNS） VNS即将迷走神经刺激器植入左侧锁骨下，不断发射电流，通过迷走神经传导到大脑，引起脑电活动及神经递质变化。从很多ASD患者上可发现副迷走神经异常调节、迷走神经紧张[27]，迷走神经活动减弱与异常行为、言语损害有关[28]。Levy等[29]的研究显示治疗12个月后，62%ASD患者的癫痫发病率减少50%以上，在口语交流、记忆、学习能力等方面有大幅度提高；尤其在情绪方面的提高，比非ASD患者更明显。也有个别案例报道[30]，1例Asperger综合征的患者在VNS治疗的6个月期间，癫痫发生次数减少69%，癫痫持续时长较少83%。VNS可减少癫痫的发生频率，同时提高生活质量。但在我国尚无此项技术用于治疗ASD的相关报道，疗效有待证实。

3 结论

现代电子技术、计算机科学和生物医学工程等学科的飞速发展，对神经生理学研究起了较大的推动作用。而精神疾病有其特殊性，大多至今病因未明，缺乏特异的客观诊断依据，神经电生理可提供即时、客观而有价值的诊断检测技术。脑电图、诱发电位、rTMS等已经广泛运用到诊断和治疗中，对于明确病因、疾病的诊断与鉴别、治疗及预后有着重大意义，为孤独症的诊治和预后评估提供了新思路和新方向。