急性ST段抬高型心肌梗死患者延迟PCI 对比直接PCI的研究进展

林森娜，唐礼江,2

尽早、持续、有效恢复梗死相关血管(infarction relate artery,IRA)血流是治疗急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)的主要目标，TIMI(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3级是冠状动脉造影有效血流的客观指标，对于心肌梗死后IRA血流恢复TIMI3级后的PCI策略一直存在争议，现就STEMI患者IRA血流恢复TIMI3级后直接PCI抑或延迟PCI策略的临床研究现状做一综述。

1 背景

STEMI主要原因是冠状动脉内斑块破裂继发血栓形成，导致冠状动脉急性闭塞或次全闭塞，尽早、有效、持续开通梗死相关血管，恢复有效血流灌注可缩小坏死心肌面积、降低死亡率。直接冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)恢复心肌再灌注是目前首选的治疗方法，众多的研究表明，及时有效的PPCI可将STEMI后的死亡率从15%降至5%～6%，大大改善患者的预后。然而，随着PPCI的日益推广应用，有些患者在接受急诊直接支架植入术后，出现：(1)梗死相关血管无复流或慢血流现象；(2)随访期内支架贴壁不良(stent malapposition,SM)、支架内血栓(急性、亚急性、晚期、极晚期)形成，影响心肌灌注和心功能恢复，对心肌梗死患者近期及远期预后造成不良影响[1]。延迟PCI是指STEMI患者入院后先接受充分再灌注治疗，包括血栓抽吸(thrombus aspiration，TA)、静脉溶栓和扩冠、抗凝、双联抗血小板聚集等药物治疗，使梗死相关血管得以恢复至冠状动脉血流TIMI 3级，延迟一定时间(48小时后)行PCI治疗，延迟期间给予充分抗栓治疗。行延迟PCI的STEMI患者心肌再灌注和心功能恢复相对更好，无复流或慢血流现象、再发心肌梗死和再次血管重建事件更少。同时可以减少支架的植入量、选择更大直径的支架，从而减少SM和支架内血栓形成的发生率。延迟PCI可以说是直接PCI的一个安全可行的替代方案，且并不增加等待期的不良事件。

无复流/慢血流是指梗死相关冠状动脉，经支架/球囊等治疗后出现无血流或慢血流，导致心肌组织无灌流或低灌注的现象。临床上常用TIMI血流分级进行评价。表现为冠状动脉造影时：梗死相关血管无血流—TIMI血流0级，血流变慢(慢血流)—TIMI血流1、2级。大量临床研究发现以TIMI血流分级评估PPCI术后无复流/慢血流的发生率约20%～30%左右[2]，以微灌注如心肌声学造影评估无复流/慢血流生率则高达34%～39%[3]。有临床试验表明，STEMI患者行直接PCI术后实现IRA血流TIMI3级后，仍有多达三分之一患者，术后随访期内的心肌组织灌注出现无复流或慢血流[4]，引起心肌梗死面积增加、心室功能恢复减慢，进一步增加死亡率[5]，在高血栓负荷病变的患者中发生率更高[6,7]。在解释行直接PCI术的患者出现慢血流或无复流现象的几种机制中[2]，主要原因可能是血栓或动脉粥样硬化斑块碎片引起的远端血栓形成和微循环障碍[8]，其中约有5%～10%会出现远端血栓[9]，微循环障碍的发生也占一定比例。目前为止，微循环障碍和冠状动脉无复流的预防和治疗都是有限的[10～12]。因此，在实现梗死冠状动脉完全再通的高血栓病变患者中，是否行直接PCI，应充分评估病变血栓负荷，以减少慢血流或无复流现象的发生。

SM是支架内血栓形成的主要因素之一，表现为在植入支架后，存在至少有1处或以上的支架梁与动脉管壁内皮不能完全贴合，支架梁和血管壁之间有可被探及的血流存在(覆盖于边支的支架排除在外)。STEMI患者行PPCI时，由于处于应激状态，血管收缩，使用血管扩张剂不足，导致选择的支架相对偏小，加之血栓环境，支架与血管壁之间存有血栓，支架植入后局部血栓溶解，导致支架梁与血管壁之间存有间隙，引起SM。研究发现STEMI患者支架术后的SM发生率为20%～30%%左右，远高于稳定性心绞痛患者。有研究指出植入药物洗脱支架术后，SM的发生率为10%～25%，早期支架内血栓形成的发生率可高达20%[13]。根据一项单中心光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)分析显示，超过一半(62%)的置入支架出现急性SM，而晚期持续性贴壁不良和晚期获得性SM的比例分别为31%、16%[14]。

支架内血栓形成的后果是灾难性的，发生支架内血栓后再次心肌梗死率最高可达到40%～50%，病死率最高可达45%[15]。国内外临床指南明确规定，药物洗脱支架(drug_eluting stents,DES)植入后需要使用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗至少12个月。但是，SM导致骨梁持续裸露，是引起晚期(支架术后3～12个月)、极晚期支架内血栓(支架术12个月后)的主要因素。有临床研究发现DES植入后最晚支架内血栓形成的时间是4.3年[16]。既往的DAPT研究[17]表明双抗治疗30个月可明显降低支架内血栓形成的发生率(0.4% vs 1.4%，P<0.01),但是中度或重度出血风险较对照组明显增高(2.5% vs 1.6%，P<0.01)。因此，临床上双联抗血小板治疗的时间往往持续到2～3年，但是过量及长时间的服用双联抗血小板药物，出血风险增高，同时也给患者带来了巨大的经济负担。支架术后双联抗血小板药治疗的关键是靶血管支架贴壁与否及其内皮覆盖完整程度和内皮功能的恢复。选择合适大小的支架，完善支架贴壁，减少SM发生，是改善血管内皮愈合、减少支架内血栓形成的有效措施。

对于STEMI梗死相关血管血流恢复正常(TIMI3级)后，是直接支架植入还是延期支架植入，目前尚存在争议。为了降低STEMI患者PPCI术中无复流/慢血流的发生，选择合适大小的支架、降低术后SM、改善血管内皮愈合，对于梗死相关血管TIMI血流正常(TIMI3级)的STEMI患者，给予充分的抗凝、抗血小板药物治疗后，进行延期的PCI治疗策略是可行的，可减少心肌梗死面积、改善心功能、减少心肌梗死和不良心脏事件发生。

2 国内外现状和发展趋势

对于STEMI患者支架术中无复流/慢血流现象的解决方案，包括减少局部血栓负荷的血栓抽吸治疗、充分的抗凝/抗血小板药物(GP IIb/IIIa受体拮抗剂)以及扩张血管、改善微循环等药物(硝酸甘油、腺苷等)治疗，期待能够改善梗死相关血管的血流，但总体疗效有限[18]。

TAPAS研究[19]表明，PPCI期间应用EXPORT抽吸导管充分抽吸血栓，与对照组比较，不仅能改善心肌灌注，而且可改善30天及1年的临床结局：降低心源性死亡及非致死性心肌梗死的发生率近50%。随后的临床分析研究显示手动血栓去除装置有利于提高生存率，一度曾被推荐为STEMI患者PPCI治疗的常规方法。但更大规模(单纯PCI组3623例和手动血栓抽吸+PCI组3621例，共7244例)的TASTE[20]研究结果显示：两组比较，1年时的全因死亡率无统计学意义(5.3% vs 5.6%,HR=0.94，95%CI:[0.78～1.15]，P>0.05)。以及有荟萃分析数据显示：STEMI患者常规使用抽吸式血栓切除术对比直接行PPCI患者，其全因死亡率、MACE事件发生率、复发性MI及支架内血栓形成无明显差异[21]。因此，目前血栓抽吸是否作为常规应用仍备受争议。总体来讲，针对血栓抽吸的临床研究大多数样本量偏少，并且缺乏统一的抽吸标准，疗效有待进一步研究加以证实。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂通过抑制血小板血栓形成的最后共同途径，使其抗血栓作用较其他抗栓药物作用更加全面、有效。研究表明GPIIb/IIIa受体拮抗剂不仅能显著恢复STEMI梗死相关血管再灌注血流，改善微血管灌注，减少不良事件的发生，也参与GPIIb/IIIa受体拮抗剂对内皮的保护作用。虽然有研究[22]显示冠状动脉内应用阿昔单抗可减少梗死面积，但也有研究发现没有受益，因此其疗效仍不统一，指南的应用推荐等级也被降级，因此其疗效亦有待临床研究进一步证实。

针对STEMI血栓抽吸术后残存血栓负荷的研究[23]显示：进行残余血栓评分(residual thrombus score,TS)，血栓负荷轻者(TS<2)直接PCI，而血栓负荷重者(TS≥2)延期PCI，直接PCI组术中即刻植入支架，延期PCI组抗凝抗血小板治疗7天后再次行血管造影评价，决定是否需要支架植入。结果发现，半年后延期PCI组梗死相关血管的血流和室壁运动指数明显改善,心肌组织灌注显著优于直接PCI组(94.9% vs 73.9%,P<0.05)；延期PCI组患者无复流发生率以及远端栓塞概率明显低于直接PCI组(0% vs 14.9%；2.5% vs 19.1%)。提示STEMI患者延期PCI可以减少血管远端栓塞及无复流的发生，改善心肌灌注、室壁运动指数。

一项随机小样本对照研究[24]，也发现直接PCI组无复流/慢血流的发生率、术中血栓事件发生率显著高于延期PCI组(29% vs 6%，P<0.01；33% vs 10%,P<0.05),无复流的发生率明显增高(14% vs 2%,P=0.05)；延期PCI组术后TIMI血流分级明显高于直接PCI组(P<0.05)。术后6个月MRI检查心肌存活指数即存活心肌与左心室比值延期PCI组明显高于直接PCI组。该研究结果提示，对于STEMI梗死相关血管TIMI血流正常(TIMI 3级)者，延期PCI治疗可以提高存活心肌，减少术中无复流/慢血流的发生。Nicolas等[25]研究发现，延期PCI组的手术成功率显著高于直接PCI组(95% vs. 77%，P<0.01)，并且延期PCI时血栓负荷较基线水平显著改善(P<0.05)。进一步表明，STEMI患者梗死相关血管血流正常(TIMI血流3级)后，延期PCI具有更高的手术成功率，同时并不增加MACE事件的发生。2013年，Henning等[26]研究发现延期PCI组，48～72小时候再次行冠状动脉造影，有高达38%患者因残存狭窄率<30%，亦无明显血栓无需支架植入，并且术后3个月造影仍然显示管腔开通，无需介入治疗。MIMI(minimalist immediate mechanical intervention,MIMI)[27]研究显示延期介入治疗使部分患者可重新选择血运重建策略，其中25%的患者选择冠状动脉搭桥手术，8%的患者第二次冠状动脉造影没有明显残余病变，不需支架植入。

与直接PCI相比，强效抗凝、抗栓治疗后延期PCI，不仅能减少术中血栓相关的不良事件发生率(27% vs 4%)和MACE事件(23% vs 10%)，亦降低6个月时的全因死亡率、非致死性心肌梗死的发生率和术后再狭窄发生率(22.6% vs 15%)[15，28～29]，同时并不增加延期PCI等待期间的MACE事件发生率(仅1.8%)[20]。与直接PCI比较，并不增加主要出血风险(约5%)[24,30]。

STEMI患者由于处于应激状态，血管收缩，血流动力学不稳定等因素，使得靶血管不能充分地扩张，导致支架选择相对偏小；同时支架和血管壁之间存有血栓，抗凝、抗栓治疗后血栓溶解，支架和血管壁之间产生间隙，这些事导致SM、血管内皮覆盖不全的主要原因。Carrick等[24]研究证实延期PCI时靶血管最大管腔直径较第一次的测量值大0.5cm，75%的患者延期PCI时植入的支架直径较第一次更大。

在STEMI患者IRA实现TIMI血流3级后，上述的几个非随机临床试验和一项RCT(DEFER_STEMI)已经证明在血管造影结果和无复流事件方面延迟PCI术是有临床益处的，而且，大规模的DANAMI 3_DEFER[31，32]和MIMI研究[33]及表明延迟PCI组的临床终点事件结果不劣于直接PCI组。最新的荟萃分析[34,35]中，虽然两者的主要终点及次要终点事件发生率无明显差异，但长期随访结果提示延迟PCI有改善左心室功能的作用。

3 总结

综上所述，STEMI患者梗死相关血管血流恢复正常(TIMI3级)后，首先给予充分的抗凝、抗血小板治疗，等病情稳定后(5～7天)，行延期PCI术，可以最大程度地溶解血栓、介入时最大程度地扩张靶血管，尽可能减少术中无血流/慢血流的发生率，从而选择合适大小支架，减少支架贴壁不良发生，提高血管内皮覆盖，从而降低支架内血栓形成风险和减少MACE事件发生，缩短双联抗血小板药物时间，提高患者生存率和生活质量，或可以减少不必要的支架植入，避免医源性浪费。因此，STEMI患者IRA血流恢复正常(TIMI3级)后行延期PCI，不失为一个STEMI患者血管重建的优化策略，但仍需大型临床随机对照研究来进一步证明。