44例慢性移植物抗宿主病相关性多发性肌炎临床特点系统综述

高靓 李小兵

慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，c-GVHD)是异基因造血干细胞移植术(Allo-HSCT)后最常见的一种后期并发症。早在20世纪80年代国外就开始有Allo-HSCT患者并发c-GVHD相关性多发性肌炎(polymyositis，PM)的报道[1]。近年来，随着干细胞和器官移植的不断发展，国内也有关于造血干细胞或器官移植后c-GVHD合并PM的个案报道[2]，且随着移植患者数量增加c-GVHD合并PM的病例也不断增加，但例数仍较少，很多方面存在争议。为进一步提高临床医生对该类疾病的认识，本文对文献报道的44例c-GVHD相关性PM患者的临床特点进行系统综述。

1 对象和方法

1.1文献检索检索PubMed、Medline数据库，以“chronic graft versus host disease”和“polymyositis” 为关键词，检索时间设为1990-01—2017-08；检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库，以“慢性移植物抗宿主病”“多发性肌炎”为关键词，时间设为1990-01—2017-08，并进一步通过合格文献的参考文献查找符合入选标准的其他文献。

1.2方法

1.2.1文献筛选：(1)纳入标准：研究类型为观察性研究，文献资料中有明确的样本数、样本基本信息、临床表现、实验室检查及治疗方案，具有明确的诊断标准和依据。(2)排除标准：重复发表的文献，与研究主题无关的文献，信息不完整、不清楚或有逻辑错误的文献，综述、评论或会议记录。

1.2.2研究指标：包括性别、移植年龄、发病距离移植时间、其他器官损害情况、PM症状、肌酶值、肌电图检查结果、肌肉活检病理结果、肌肉核磁共振检查结果、HLA分型、治疗以及反应时间等。

1.3统计学处理采用SPSS 13.0统计分析软件包，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示；计数资料采用百分率表示。

2 结果

2.1文献检索结果共检索符合纳入标准的英文文献19篇(其中3篇为多病例研究，其他均为个案报道)，中文文献3篇(均为个案报道)，共44例患者纳入本研究。

2.2一般资料44例患者中男28例，女16例，男∶女为1.75∶1；移植年龄4～67岁，平均(32.48±14.57)岁；其中急性淋巴细胞性白血病10例，急性髓性白血病13例，慢性粒细胞白血病9例，再生障碍性贫血7例，霍奇金病2例，淋巴瘤1例，骨髓增生异常综合征1例，诊断不详1例。供体中男13例，女31例，男∶女为0.42∶1，供体中3例为母亲，4例非亲属，3例不详，其他均为同胞兄弟姐妹。

2.3临床表现发生c-GVHD相关性PM距离移植时间为4～68个月，中位数19个月，四分位数间距22个月。出现肌无力44例(100%)，肌痛29例(66.67%)，肌肉萎缩5例(11.36%)，呼吸肌无力3例(6.82%)，腱反射减弱2例(4.55%)。其他表现包括：皮肤30例(68.18%)、肝脏24例(54.54%)、口腔黏膜19例(43.18%)、肺部14例(31.82%)、食道11例(25.00%)、心脏7例(15.91%)、关节炎7例(15.91%)、眼部5例(11.36%)、肾脏1例(2.27%)。

2.4辅助检查

2.4.1实验室检查：42例患者行肌酸激酶检查，肌酸激酶49～28188 U/L，中位数1646 U/L，四分位数间距为2455.5 U/L。其中肌酶升高38例(90.48%)，正常4例(9.52%)。27例患者行乳酸脱氢酶(LDH)检查，LDH为169～2051 U/L，中位数378 U/L，四分位数间距为529 U/L。其中LDH升高25例(92.59%)，正常2例(7.41%)。28例患者行抗核抗体检查，其中阳性10例(35.71%)。

2.4.2肌电图检查：35例患者行肌电图检查，其中28例(82.86%)呈肌源性损害，1例起初正常，后来呈肌源性损害，3例(8.57%)呈神经源性损害，1例呈肌源性损害合并神经源性损害，2例正常。

2.4.3病理检查：33例患者行肌肉活检，其中32例(96.97%)异常，主要表现肌纤维变性、坏死、肌萎缩与再生、淋巴及单核细胞等炎症细胞浸润、血管炎等，1(3.03%)例未见异常。

2.4.4其他检查：11例患者行肌肉MRI检查，均呈肌炎样改变，如表现为T1WI上形态和信号无明显异常或见小片状中等偏低信号，同时皮下脂肪组织内见低信号区，在T2WI和FLAIR序列上见斑片状或条片状异常高信号。3例患者行HLA分型，2例为HLA DR52型，1例非HLA DR52型。

2.5治疗及预后42例患者给予糖皮质激素治疗，18例患者给予环孢素治疗(其中2例为单用，其他均为与糖皮质激素联合应用)，6例患者给予硫唑嘌呤治疗，3例患者给予免疫球蛋白治疗，2例患者给予甲氨蝶呤治疗，2例患者给予他克莫司治疗。多数患者治疗效果可，治疗反应时间为1～7个月，中位数3个月，四分位数间距为4个月，6例患者死亡，其中3例死于严重感染，2例死于呼吸衰竭，1例死于恶性心律失常。

3 讨论

PM在普通人群中的年发病率为0.55/10万，在接受造血干细胞移植患者中的年发病率为23/10万，而在c-GVHD患者中的年发病率为49/10万。因此认为，c-GVHD相关性PM的发病可能与移植有关。另外，接受自体移植以及接受Allo-HSCT后未出现c-GVHD的患者均未发展为PM，表明c-GVHD与PM具有相关性[3]。

目前国内外针对移植后PM的发病机制研究较少。在已报道的c-GVHD相关PM患者中，肌肉组织病理学及免疫细胞化学结果与特发性PM相近，多表现为肌纤维变性、坏死和间质炎性细胞浸润，其中以T淋巴细胞占大部分，同时存在CD4+和CD8+T淋巴细胞[3]。对患者T淋巴细胞群的分析结果显示肌肉组织中有寡克隆T淋巴细胞增殖[4]，提示c-GVHD相关性PM的发生与T淋巴细胞介导的细胞免疫相关。

本研究发现，在c-GVHD相关性PM患者中，供体中男∶女为0.42∶1，女性供体明显高于男性，该病的发病与性别是否相关尚需进一步研究；c-GVHD相关性PM患者发病年龄4～69岁，各年龄段均可发生；c-GVHD相关性PM距离移植时间为4～68个月，患者主要的PM临床症状依次为肌无力、肌痛、肌肉萎缩、腱反射减弱。散发性PM典型症状为对称性近端肌无力和肌痛，有研究发现c-GVHD相关性PM肌痛出现的概率相对散发性PM低，部分病例并不出现肌痛症状[5]。此外，散发性PM腱反射一般不减弱，而本研究发现2例c-GVHD相关性PM患者出现腱反射减弱[6-7]。因此，c-GVHD相关性PM在临床表现上与散发性PM类似，但亦存在不同之处，如较少出现肌痛症状，可能会出现腱反射减弱等。

c-GVHD最常累及的组织是皮肤(如脱发、皮肤毛细血管扩张、扁平苔藓)、肝脏(如黄疸、胆汁淤积)和胃肠道(如吞咽困难、胃食管反流)[5]。c-GVHD相关性PM患者中累及的组织也有此特点，但本研究发现皮肤、肺部、心脏、关节受累的概率高于普通的c-GVHD，这可能与PM本身的症状特点相关。

c-GVHD相关性PM患者在病情活动时血清肌酸激酶与LDH多明显增高，但也存在血清肌酸激酶正常的病例[5]。部分患者抗核抗体阳性。本研究中患者抗核抗体的阳性率类似于散发性PM患者，但本研究收集的病例中多数c-GVHD相关性PM患者抗JO-1抗体阴性[8-9]，而该抗体是诊断PM的标记性抗体，在散发性PM中的阳性率为25%。患者肌电图检查多提示肌源性损害，如自发性纤颤电位、多相电位、运动单位电位时限缩短、平均波幅降低、大力收缩时呈病理干扰相等，少数病例呈神经源性损害[6，9]。患者肌肉活检可发现肌纤维变性、坏死、肌萎缩与再生，肌纤维间质炎性细胞浸润(淋巴细胞、单核细胞为主)，血管炎等病理改变。然而，有一项研究发现患者受损肌肉组织并无单核、淋巴细胞浸润[10]；另有一项研究发现患者受损肌肉组织无血管炎表现[8]。患者肌肉核磁共振检查多提示肌炎样改变，如表现为T1WI上形态和信号无明显异常或见小片状中等偏低信号，同时皮下脂肪组织内见低信号区，在T2WI和FLAIR序列上见斑片状或条片状异常高信号[11]。有些研究认为HLADR52存在于75%的PM患者，目前也有研究发现其存在于c-GVHD相关PM患者中[6，8]，而有些研究则未发现该现象[12]。

c-GVHD相关性PM的标准治疗方案是糖皮质激素联合环孢素，其他方案还包括糖皮质激素联合其他免疫抑制剂如静脉丙种球蛋白、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司等。治疗反应时间为1～7个月，大多数患者对免疫抑制治疗敏感，但当c-GVHD相关性PM累及呼吸肌、心肌等重要肌组织，或者合并严重感染等时，患者的预后往往不良[13]。

综上所述，c-GVHD相关性PM综合了c-GVHD与散发性PM的临床表现，但又有其本身的临床特点。如相对于散发性PM，其较少出现肌痛，可出现腱反射减弱，抗JO-1抗体阳性检出率低，病理活检可能并无炎性细胞浸或血管炎表现，HLADR52型出现率低等；而相对于c-GVHD，其皮肤、肺部、心脏、关节受累的概率更高。由于病例

数较少，临床上对其认识还不够深入，在疾病初期，容易忽略c-GVHD相关性PM的可能，错过免疫抑制剂治疗反应最佳时间。如能早期诊断、早期干预治疗，对于预防疾病本身进展所致的严重后果具有重要意义。

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