不典型胎盘部位结节8例临床病理分析

顾伟勇，张丽虹，赵晨燕，曲玉清

WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类将胎盘部位结节(placental site nodule, PSN)归为良性滋养细胞瘤样病变，其由绒毛膜型中间型滋养细胞和胶原化的间质构成小的、边界清楚的结节状病灶，病灶直径4～10 mm[1-2]。当PSN具有非典型特征，又不足以诊断为上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumour, ETT)时，称之为不典型胎盘部位结节(atypical placental site nodules, APSN)[3-4]。APSN及PSN临床通常无特异性症状，常表现为阴道出血、月经异常或宫腔占位，也可见于子宫内膜或子宫颈管黏膜诊刮标本中，或者在子宫切除标本中偶然发现[1]，易被误诊为子宫颈鳞状细胞癌、上皮样平滑肌肉瘤和其他滋养细胞病变。本文收集复旦大学附属妇产科医院诊治的8例APSN，并结合文献分析其临床病理学特征、诊断、鉴别诊断、治疗及预后，以提高临床及病理医师对该病的认识。

1 材料与方法

1.1材料收集复旦大学附属妇产科医院2011～2016年病理科诊断的8例APSN患者临床资料，分析诊疗情况，并复习病理切片。

1.2免疫组化采用免疫组化SP法染色，应用Leica-Bond全自动免疫组化染色仪进行染色操作，一抗HCG、hPL、CK(AE1/AE3)、HLA-G、β-catenin、p63、Ki-67、GATA-3，均购自美国DAKO公司。所有抗体均设阴、阳性对照。

1.3随访所有病例确诊后均进行超声随访和(或)诊刮，随访时间3个月～5年。

2 结果

2.1临床特点本组8例患者年龄26～42岁，平均32.8岁，末次妊娠时间6个月～3年。1例无明显临床症状，超声检查示子宫内膜不均，在诊刮子宫内膜及子宫颈管时发现。1例顺产后经期延长，发现宫腔占位，于外院诊刮后来我院会诊，诊断为PSN，患者月经一直不规律，2年后再次因宫腔占位诊刮宫腔内膜，结合前次病史及病理切片诊断为APSN。1例为子宫颈高级别鳞状上皮内病变锥切术后随访，搔刮颈管时发现，患者近3个月内月经血中含异常片状物。1例顺产后反复阴道出血，发现子宫下段占位。1例产后3年发现宫腔底部突起、宫腔粘连。1例产后8个月超声检查发现宫腔中下段占位。1例产后胎盘残留，继发闭经及宫腔粘连，病程2年。1例为继发不孕，超声发现宫腔占位，诊刮内膜时发现。8例患者均不伴血清HCG升高。

2.2病理检查眼观：部分病例宫腔镜检查，镜下可见灰黄色病灶，直径10～30 mm。镜检：病变呈结节状或片状，多灶性，边界不规则，间质胶原化，细胞呈圆形、多边形，胞质丰富、嗜伊红或透亮，核深染，大小不一，有异型性，未见核分裂象；病变呈不规则生长，均未见肌层侵犯(图1)，其中1例伴坏死(图2)。

2.3免疫表型3例行HCG、hPL、CK(AE1/AE3)、HLA-G、Ki-67、p63、GATA-3、β-catenin免疫组化标记，其中CK(AE1/AE3)、p63、β-catenin、HLA-G、GATA-3均阳性，Ki-67增殖指数8%～15%(图3～8)。

2.4随访随访时间3个月～5年，未见病变进展或复发。

3 讨论

WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类将PSN归为良性滋养细胞瘤样病变，患者大多为育龄期妇女，年龄27～45岁。距末次妊娠时间从3周～8年不等，平均为3年。患者一般无特异性临床症状，可因子宫颈上皮内病变、不规则阴道出血、宫腔占位、不孕等诊刮宫腔内膜和子宫颈管黏膜时发现，血清HCG正常。在子宫内膜、子宫下段及颈管内膜间质浅层的单个或多个边界清楚的结节，病变具有丰富的胶原化间质，中间型滋养细胞浸润其中。病变结节可发生灶性坏死、囊性变及钙化。结节内的细胞为绒毛膜型中间型滋养细胞，具有绒毛膜型中间型滋养细胞的形态学及免疫表型特征[5-6]。病灶直径4～10 mm，细胞无明显异型性或轻度异型性，胞质丰富，嗜伊红，核深染、固缩，具有退变表现，其增殖活性低，Ki-67增殖指数不超过8%，但偶可出现个别的核分裂象。APSN是介于PSN与ETT之间的病变，其大小也介于两者之间，目前APSN还无明确的诊断标准[3,7]。APSN中绒毛膜型中间型滋养细胞较PSN更密集，具有异型性，常为多灶性，边界不规则，但无肌层侵犯，Ki-67增殖指数较PSN增高，可达8%～15%。本组8例患者年龄26～42岁，平均32.8岁，均处于生育年龄，末次妊娠时间6个月～3年，血清HCG均正常。病灶较大，直径10～30 mm。细胞有异型性，胞质丰富、嗜伊红或透亮，核深染、大小不一，均未见核分裂象，病灶边界不规则，均未见肌层侵犯。其中1例伴坏死，但是无ETT的其他病理学特征。免疫组化标志物HLA-G、β-catenin、p63均阳性，最近发现的GATA-3是较好的中间型滋养细胞标记[8-9]，表现为细胞核呈弥漫强阳性，但以上标志物在鉴别APSN、PSN及ETT上没有帮助。APSN的Ki-67增殖指数8%～15%，较PSN增高，有一定的鉴别意义。如果对该疾病缺乏充分认识，易误认为恶性肿瘤。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 病灶中绒毛膜型中间型滋养细胞胞质丰富,嗜伊红,核圆形,固缩或有异型性,未见核分裂象,呈不规则生长 图2 病灶见坏死 图3 病灶中绒毛膜型中间型滋养细胞CK(AE1/AE3)呈阳性,SP法图4 病灶中绒毛膜型中间型滋养细胞p63呈阳性,SP法 图5 病灶中绒毛膜型中间型滋养细胞β-catenin细胞膜呈阳性,SP法 图6 病灶中绒毛膜型中间型

鉴别诊断：(1)浸润性鳞状细胞癌，其是子宫颈最常见的恶性肿瘤，APSN细胞与鳞状细胞癌细胞形态具有相似性，且APSN病灶常不规则，p63呈阳性，易误诊为浸润性鳞状细胞癌。本组中1例患者为子宫颈高级别鳞状上皮内病变锥切术后随访，刮颈管时发现。免疫组化标记HLA-G、β-catenin、p63、GATA-3等阳性证实其为绒毛膜型中间型滋养细胞，最后诊断为APSN。(2)上皮样平滑肌肉瘤，肿瘤细胞呈圆形，胞质嗜伊红或透亮，核具有非典型性，核分裂象活跃，可伴凝固性坏死，浸润周围肌层，表达SMA、desmin、Caldesmon等平滑肌标记，不表达绒毛膜型中间型滋养细胞标记，可与APSN鉴别。(3)ETT，其病灶直径5～40 mm，比APSN病灶大，常浸润子宫颈或宫体肌层，伴特征性地图状坏死，核分裂象0～9/10 HPF，平均2/10 HPF。ETT血清HCG水平几乎均升高，但低于2 500 U/L。本组中1例伴坏死，但病灶小，核分裂罕见，Ki-67增殖指数10%，且不伴有HCG升高，最后诊断APSN。(4)胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumour, PSTT)，是由种植部位的中间型滋养细胞组成，表现为大的、圆形或多边形中间型滋养细胞，呈条索状、片状、巢状或单个散在穿插于子宫肌纤维或肌束之间，较少破坏平滑肌细胞，也无间质反应，这种浸润方式即所谓的“分离性浸润”。PSTT的另一特征是肿瘤细胞浸润子宫血管壁，并最终取代血管壁。PSTT和APSN均可表达中间型滋养细胞标记，但是前者p63呈阴性。认识两者形态学及免疫表型的差异，有助于鉴别诊断。

综上所述，APSN是绒毛膜型滋养细胞病变，了解APSN最重要意义在于避免误诊为其他肿瘤，以防造成临床处理和治疗的失误。目前报道的APSN文献较少，对其生物学行为无法定论，但Kaur等[10]报道的21例APSN中3例与恶性滋养细胞疾病有关。本组8例患者随访3个月～5年，均无复发或进展为恶性病变。

[1] Young R H, Kurman R J, Scully R E. Placental site nodules and plaques. A clinicopathologic analysis of 20 cases[J]. Am J Surg Pathol, 1990,14(11):1001-1009.

[2] Huettner P C, Gersell D J. Placental site nodule: a clinicopathologic study of 38 cases[J]. Int J Gynecol Pathol, 1994,13(3):191-198.

[3] Mao T L, Seidman J D, Kurman R J, Shih I. Cyclin E and p16 immunoreactivity in epithelioid trophoblastic tumor-an aid in differential diagnosis[J]. Am J Surg Pathol, 2006,30(9):1105-1110.

[4] Tsai H W, Lin C P, Chou C Y,etal. Placental site nodule transformed into a malignant epithelioid trophoblastic tumour with pelvic lymphnode and lung metastasis[J]. Histopathology, 2008,53(5):601-604.

[5] Shih I M, Kurman R J. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and turnerlike lesions[J]. Int J Gynecol Pathol, 2001,20(1):31-47.

[6] Shih I M, Seidman J O, Kurman R J. Placental site nodule and characterization of distinctive types of intermediate trophoblast[J]. Hum Pathol, 1999,30(6):687-694.

[7] Liang Y, Zhou F, Chen X D,etal. Atypical epithelioid trophoblastic lesion with cyst and fistula formation after a cesarean section: a rare form of gestational trophoblastic disease[J]. Int J Gynecol Pathol, 2012,31(5):458-462.

[8] Mirkovic J, Elias K, Drapkin R,etal. GATA3 expression in gestational trophoblastic tissues and tumours[J]. Histopathology, 2015,67(5):636-644.

[9] 黄杏邦，郭学兵，潘华雄，聂 秀. 滋养组织中转录因子GATA3的表达及意义[J]. 临床与实验病理学杂志, 2016,32(6):652-655.

[10] Kaur B, Short D, Fisher R A,etal. Atypical placental site nodule (APSN) and association with malignant gestational trophoblastic disease: a clinicopathologic study of 21 cases[J]. Int J Gynecol Pathol, 2015,34(2):152-158.