原发性子宫内膜浆液性癌17例临床病理观察

李 琛，徐 祎，张炜明，唐锦玲，张智弘，范钦和，王 聪

子宫内膜浆液性癌(uterine serous carcinoma, USC)是子宫内膜腺癌中罕见的组织学亚型，仅占子宫内膜恶性肿瘤的5%[1]。 USC与占绝大部分的子宫内膜样腺癌相比，其在子宫恶性肿瘤中的病死率远远大于子宫内膜样腺癌，且缺乏足够的临床治疗和预后信息[2]。USC具有特殊病理特征和临床行为，需与常见的子宫内膜样腺癌鉴别。本文回顾性分析17例USC的临床表现、组织病理形态、免疫表型，并复习相关文献，探讨其诊断及鉴别诊断，以提高对该肿瘤的认识水平，减少误诊，以便采取更积极、准确的治疗方式。

1 材料与方法

1.1材料收集南京医科大学第一附属医院2010年12月～2017年3月存档的17例子宫内膜腺癌，由3名高年资医师采用双盲法阅片，并复习临床病史及影像学资料。

1.2方法与试剂标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水、透明、浸蜡、包埋、切片，二甲苯脱蜡和乙醇梯度脱水，苏木精染色5 min，1%盐酸乙醇1～3 s，0.5%伊红液染色1～3 min，中性树胶封固，光镜观察。免疫组化染色采用EnVision法，一抗p53、PTEN、ER、PR、WT1、CA125、p16、Ki-67均购自福州迈新公司。石蜡切片脱蜡、水化、自来水冲洗。具体操作严格步骤按试剂盒说明书进行。染色过程中设阴阳性对照。阳性对照用已知阳性切片，阴性对照用PBS代替一抗。免疫组化结果以胞质或胞核有棕黄色颗粒沉着为阳性。

2 结果

2.1临床特征患者年龄46～75岁，中位年龄59岁，临床表现为绝经期不规则阴道出血，部分患者有阴道流液。B超示异常回声、高回声、低回声或不均匀回声，部分早期病例无明显异常B超表现。CT可一定程度提示肿瘤浸润深度、淋巴结转移及肿瘤分期。17例患者中，7例有子宫颈管侵犯，15例侵犯子宫肌层，2例病变局限在黏膜层；随访17例患者中，除1例患者未行根治术，其余均行全子宫+双侧附件切除，并盆腔淋巴结清扫及腹主动脉旁淋巴结清扫，1例行闭孔淋巴结清扫，术中均行腹腔冲洗；其中3例有深部淋巴结转移(1例盆腔淋巴结转移、1例腹主动脉旁淋巴结转移、1例盆腔及闭孔淋巴结转移，1例淋巴结内见砂砾体)；临床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期1例，Ⅲ期6例。13例行5～6周期化疗，其余4例未行化疗，化疗患者中1例行γ刀放疗。1例胸水内见肿瘤细胞，子宫病变不明显，仅局限在黏膜内，未行子宫及附件切除，仅行姑息对症治疗。9例术后19个月存活、1例术后12个月存活、3例8个月存活、2例分别于术后6、7个月死亡，2例失访。

2.2病理检查

2.2.1眼观 17例送检标本为子宫内膜活检标本或子宫根治标本，肿瘤最大径1.5～8 cm，呈外生性(乳头状或息肉样)或浸润性生长，切面灰红、灰白色，质地脆，最大浸润至子宫肌壁厚度的2/3。

2.2.2镜检 肿瘤组织周围可见正常的绝经期萎缩的子宫内膜(图1)。肿瘤组织呈管状、乳头状或实性排列，部分管腔筛孔状，乳头状生长(图2)，一种乳头较宽大，另一种乳头细小仅由几个细胞组成，脱落至管腔，脱落的乳头可融合成新的实性区。腺上皮排列拥挤，假复层样，极向消失，细胞异型性明显，胞质多为嗜酸性，细胞核染色质粗，部分病例空泡状，圆形或椭圆形或不规则形，可见清晰的嗜酸性或嗜碱性单个核仁(图3、4)，病理性核分裂象易见，坏死常见，可见沙砾体形成。

2.3免疫表型肿瘤细胞p53蛋白呈弥漫强阳性(图5)，p16阳性(图6)，PTEN部分阳性(图7)，ER、PR大部分阴性(图8)，WT1、CA125均阴性。Ki-67增殖指数40%～90%。

3 讨论

USC是一种独特的子宫内膜癌，恶性程度高，早期可表现为高侵袭性，与子宫内膜样腺癌相比子宫外累及的可能性大，预后差。虽然其在所有子宫内膜癌中所占比例不足10%，但复发及死亡的子宫内膜癌患者中，超过50%的病例为USC。USC属于Ⅱ型子宫内膜癌，其在临床病理特征、免疫表型、分子遗传学、临床治疗手段、预后等均与子宫内膜样腺癌(Ⅰ型)有不同程度的差异。

USC患者绝大多数为绝经后女性，发病年龄60～70岁，50岁以下妇女少见[3]，其发生与雌激素、高血压、糖尿病及子宫内膜增生无关。临床表现最常见为绝经后子宫出血，还会出现腹胀、腹水和盆腔包块。与子宫内膜样腺癌患者超声检查平均子宫内膜厚度>5 mm相比，35%的USC患者≤5 mm，17%的USC患者约4 mm[4]。本组患者平均年龄62岁，其中有76%的患者发病时处于绝经期。本组17例中子宫内B超表现较复杂，从无明显的改变到各种异常回声不一。病变子宫通常体积不大，局限性肿瘤多呈息肉样，周围残存内膜多萎缩菲薄，切面灰白色，可伴出血、坏死，微小肿瘤肉眼病变可不明显。

USC组织学最具特征的表现为肿瘤细胞异型明显，核级别高，上皮细胞一般呈复层排列，立方状或低柱状，核大、深染，核仁明显。USC的组织结构最早报道呈乳头状生长，又称浆液性乳头状腺癌，乳头可表现为3种形态：(1)大而宽的乳头，被覆上皮高度异型；(2)小乳头呈簇状，多位于大乳头周围，似脱落的花瓣；(3)腺管内乳头，由于肿瘤细胞生长较快向管腔内乳头状突起。有研究表明肿瘤也可有其他结构形式，如腺管样、实性等。单纯性腺管型浆液性腺癌易误诊为子宫内膜样腺癌，部分腺体呈裂隙状，可有囊性变或微囊性变。实体型浆液性腺癌肿瘤细胞呈实体性生长，胞质丰富嗜酸。即使是腺管型和实体型，其内也常伴或多或少的乳头状成分，有时需充分取材后才能发现。肿瘤周围无病变的内膜，多为萎缩形态，但也可以为增生的内膜。USC的少见类型还可表现为伴广泛砂砾体形成[5]。本组病例多为乳头状、腺管样结构混合存在，1例伴有显著实性区域，背景内膜多为萎缩的子宫内膜。

典型的USC中p53、p16过表达；ER、PR表达减少或阴性；PTEN常阳性。由于p53的过表达在USC中无特异性，需联合使用免疫组化标记p53、PR、PTEN；p53过表达，PR甚少或无表达，并伴PTEN表达则支持USC的诊断[6-7]。90%的USC中表达p16，因此在p53阴性的病例中，p16可以作为替代诊断指标。在鉴别一些分化较差的子宫内膜样腺癌时，p16阳性常常提示为子宫内膜样浆液性癌。WT1在卵巢的浆液性癌中广泛表达(70%～80%)，但在USC中较少表达(<20%～30%)[8]。因此，WT1在鉴别子宫浆液性癌是原发性或卵巢癌转移性时有一定意义。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 低倍镜下肿瘤呈息肉状隆起,周围子宫内膜呈萎缩性改变 图2 肿瘤大部分呈乳头状生长,部分呈腺管状 图3 高度异型的肿瘤细胞,高级别核 图4 肿瘤细胞具有明显的核仁,丰富的嗜酸性胞质 图5 肿瘤细胞中p53呈强阳性,周围散在正常子宫内膜腺体呈阴性,EnVision法 图6 肿瘤细胞中p16呈阳性,周围散在正常子宫内膜腺体呈阴性,EnVision法

活检标本中子宫内膜有时存在崩解，乳头状合体细胞化生和USC的前驱病变形态有一定的相似性。国外文献[9]报道有子宫内膜活检中旺炽性乳头状合体细胞化生误诊为USC或疑为USC的报道。两者的免疫组化表达有一定的重叠(ER表达降低、p53和p16表达增高)，但是乳头状合体细胞化生较低的Ki-67阳性率对于两者的鉴别有帮助。另外，还需与以下恶性病变进行鉴别。(1)子宫内膜样腺癌：其与管腔型USC的鉴别较困难，前者平均年龄较小，子宫常增大，大多为弥漫型的子宫内膜病变，多数为推挤性边缘，肌层浸润少见；肿瘤为腺管状，排列拥挤，可融合成筛孔状，乳头状结构极少见，间质明显减少或消失，细胞轻～中度异型性，肿瘤周围为复杂性增生的内膜。后者年龄多在60岁以上，子宫体积无明显增大，肿瘤坏死明显，核级别高，腺体裂隙样，常可见明显的乳头状结构，肿瘤周围多为萎缩的子宫内膜。前者ER、PR均阳性，p53、p16均灶阳性；后者p53、p16均弥漫阳性，部分病例中阴性[10]。(2)透明细胞癌：与USC同属Ⅱ型子宫内膜癌，组织学呈乳头状和管囊状结构，常出现透明细胞及鞋钉样细胞，胞质丰富透明或嗜酸性，细胞也可呈扁平状、立方状。特殊染色PAS阳性，p53阳性率较低，Napsin A常呈阳性[11]。(3)子宫颈原发腺癌：镜下见子宫颈原位腺癌应首先考虑子宫颈原发，此外子宫颈腺癌的发病年龄明显低于USC，免疫组化标记子宫颈腺癌常表达CEA，部分病例HPV阳性。(4)未分化癌：无腺样、乳头状结构，多为弥漫性生长，细胞体积常较大，泡状核多见，可有横纹肌样分化，CK多为灶阳性，ER、PR均阴性。发病年龄比浆液性癌与子宫内膜样腺癌低。(5)转移性腺癌：消化道肿瘤侵犯子宫通常从浆膜层浸润，累及内膜少见，消化系统相关的免疫组化标记可资鉴别，同时详细询问病史也非常重要。(6)恶性中胚叶混合瘤：由恶性上皮及恶性同源或异源间叶成分组成，上皮可为子宫内膜癌的各种亚型，包括浆液性癌；肉瘤成分高度恶性。诊断浆液性癌前应充分取材，防止少量肉瘤成分的遗漏。

大多数早期或晚期USC的初期治疗，均为外科手术探查和全面分期手术；且早期USC使用化疗和放疗能够显著提高生存率。目前，对于盆腔淋巴结清扫能否提高生存率尚有争议，但大宗病例研究认为子宫颈癌国际妇产科联盟(FIGO)的分期是唯一独立评价USC淋巴结转移有价值的指标，FIGO分期ⅠC期以上的盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移率明显增高，因此对于USC患者淋巴结清扫非常必要[12]。最新文献报道淋巴结清扫程度是显著的预后预测因子[13]。USC中ER-α呈阳性与肿瘤更晚的分期和预后差相关。如USC的子宫内膜活检标本显示ER-α与p53过表达时，提示可能存在子宫外病变[14]。

USC早期的诊断应引起重视，有文献报道在活检标本超过45%的USC初始误诊为子宫内膜癌。术前明确肿瘤性质决定临床手术方案的选择，当错误诊断为子宫内膜腺癌Ⅰ型时，可能会低估肿瘤分期，手术保守。由于USCⅠ期患者转移复发危险均远大于其他子宫内膜癌，因此在实际工作中对于诊刮标本，识别早期USC及其癌前病变显得尤为重要。当刮宫标本中出现可疑USC时，运用免疫组化法鉴别Ⅰ型或Ⅱ型子宫内膜腺癌，且明确原发子宫或附件区累及均有必要性。

近年USC在分子生物学研究有很大进展，USC的基因异常以p53突变最常见，大宗病例的测序显示76%的USC存在p53突变[15]。p53突变使其丧失抑制胰岛素样生长因子Ⅰ受体(insulin-like growth factor Ⅰ receptor, IGFⅠR)的功能，故针对IGFⅠR的分子靶向治疗或许能使p53高表达的USC患者受益[16]；p16过表达被认为与p16INKA/Cyclin D-CDK/pRb-E2F路径失调有关[17-18]。这些基因异常与肿瘤的发生、发展有关，有望成为肿瘤标志物协助病理诊断及临床治疗。

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