原发性高血压与纤溶酶原激活剂抑制剂-1相关性研究进展

王文彤 张倩倩 倪晶怡 孙硕 武其文 陈艾东

高血压疾病是导致心血管事件的主要危险因素之一，已经成为危害人类身心健康的主要疾病，且由于我国人口基数大，患病人数多，高血压的影响更为严重。在我国甚至是全球，高血压也是公共卫生安全需要面临的重大问题之一。相关研究发现，高血压患者中血浆纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）水平较正常人群有所增高，并且PAI-1水平与收缩压和舒张压水平升高呈正相关，PAI-1在高血压的发生发展过程中起到不可忽视的重要病理生理作用。因此PAI-1在其中所扮演的角色受到越来越多的关注。

1 高血压

2005 年，在美国高血压学会举行的一次会议上，有专家指出，高血压疾病是一种由多种因素引发的在不断发展进化的心血管综合征，且可以导致患者心脏和血管的功能与结构的变化。所有具有权威性的指南中对高血压疾病的定义均为舒张压≥90mmHg、收缩压 ≥140mmHg。而最新的高血压定义在2017年于AHA/ACC新指南中被更改为≥130/80mmHg。与此同时，高血压疾病前期的分类也被取消[1]。

1.1 高血压的分类及危害 病因不同，高血压的种类亦不同，其初步可分为原发性和继发性两大类。其中，患原发性高血压人数占高血压患者总数的90%以上，又被称作高血压病，其中有一些高血压类型需要特别注意，如H型高血压、白大衣高血压等。其中，H型高血压[2]患者占国内高血压患者总数的75%左右，是导致多种心脑血管事件特别是脑卒中事件发生的重要因素。原发性高血压指的是不能完全得到治愈，只能通过各种方法药物来缓解的高血压。而继发性高血压是部分疾病的一种临床表现，去除或控制病因后，可以被治愈或者得到显著缓解。在我国对人群高血压的病因学剖析中显示，原发性高血压占高血压患者的95%左右。如若控制不及时，高血压将会给患者带来其他危害。高血压可促使很多心脑血管疾病发生，如脑卒中、冠心病、外周动脉疾病、肾功能受损等。所以，寻求治疗高血压的更为有效的方法刻不容缓。

1.2 高血压在我国基本情况 我国最新人群监测数据显示，因心脑血管疾病死亡的人数占全部死亡人数的2/5以上，最重要的危险因素就是高血压，每年约300万例的心血管死亡事件中半数以上都与高血压有密切联系。调查显示：在我国，高血压发病率大约为18.8%，有2亿患者之多。高血压是公认的最常见的慢性病之一，伴随的各种并发症不仅造成致残率和死亡率高，而且消耗巨大的医疗资源。

我国高血压患者一般控制目标是<140/ 90mmHg，血压在140/90mmHg以上的患者是临床工作的重点，然而血压在（130～139）/（80～89）mmHg的高血压患者的干预和教育却被忽略，事实上，对这些患者给予重视，加强干预和教育，则 140/90mmHg 以上的人群将会有所减少。在该血压范围内的高血压患者应得到医护人员及公众更多的关注，得到增加运动、调整饮食、限盐、改善肥胖等干预，预防动脉粥样硬化性心血管事件的发生[3～6]。李镒冲[3]的调查中指出，女性公民以及经济或社会地位较高的人群具有较高的对于高血压事件的知晓、控制和治疗认知水平，且通常状况下高血压的患病率较低；目前城乡居民的患病率已十分接近，然而城乡患者之间对于高血压的知晓、控制和治疗的认知水平的差异仍然十分显著。高血压的治疗目前在我国呈现出“三高三低三不”的现象[7，8]。“三高”即致残率高、患病率高、致死率高，“三低”指治愈率低、控制率低和了解率低，而“三不”是指高血压患者不爱用药、不规律用药以及未出现不适情况不吃药。这些现象导致高血压患者的生活质量难以提升。

2 PAI-1

2.1 PAI-1的生物特点 纤溶酶原激活物抑制剂-1是一种由单链糖蛋白构成的物质， 多以活性态、潜在活性态、底物态存在。PAI-1在血液中担任着不可或缺的纤溶酶原激活物生理性抑制剂的角色。

2.2 PAI-1的作用机制 PAI-1主要位于人体内的肝与脾中，而水平最高的是分布于肝脏内的PAI-1，在肺、肾、心肌和脑等多种组织内均发现存在活性PAI-1。很多种细胞都具有合成PAI-1的功能，其中有脂肪细胞、肝细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞等，血小板也具有合成、分泌、贮存PAI-1物质的作用。PAI-1的主要来源通常认为是脂肪组织，体重过大者体内的PAI-1含量明显较正常人高，通过减少体内脂肪含量的方法如进行外科脂肪切除术或者节食均有利于降低肥胖患者体内的血浆 PAI-1浓度。PAI-1的合成与分泌受许多因素的影响，促进PAI-1表达的有凝血酶、低密度脂蛋白胆固醇、糖皮质激素、葡萄糖、胰岛素、血管紧张素Ⅱ、表皮生长因子以及转化生长因子-β等，而在β-肾上腺素能受体阻滞剂、雌激素和白细胞介素-6作用下PAI-1水平可明显降低。

研究显示[9]，人体中的PAI-1基因位于染色体7q22上，该基因包括了8个内含子和9个外显子。目前，有180个左右PAI-1基因的单核苷酸多态性（SNP）已经被描述。在PAI-1基因的启动子上游675bp处的一鸟嘌呤核苷插入－缺失突变从而导致的4G/5G多态性可直接影响PAI-1基因的表达过程，从而造成了不同基因型个体的血浆PAI-1水平的差异，其中，携带4G等位基因的人群比携带5G等位基因的人群PAI-1的活性要更高。在已有的研究中显示[9]，PAI-1 4G/5G多态性与胰岛素抵抗相关疾病有着密切联系。

李菊英[10]研究显示，PAI-1的水平与 Clock、Bmal1基因多态性有相关性，Bmal1 GG的基因型与Clock C 的等位基因（CC/CT）皆可导致血浆 PAI-1水平在高血压患者体内的上升。这里指出，Bmal1基因和 Clock 基因位点的多态性对于PAI-1的非正常表达可能起到了很大的作用，而PAI-1 含量的升高又与体重过大、胰岛素抵抗、血脂紊乱及2型糖尿病等密切相关。

2.3 PAI-1的功能及影响 PAI-1 以活性状态分泌进入血浆中，其主要生理功能为：在人体结缔组织的纤溶、炎性反应、补体激活和凝血、演变等过程中可对蛋白起到非常重要的抑制降解的作用；保护膜螺旋板不被来自于血浆的酶降解；对于保证组织结构的完整性可以起到维持细胞间接触面的作用；对和u-PA和t-PA具有特异性的抑制作用，从而影响细胞的诸多生理功能，如神经的生长、胶原的激活和组织的修复等；在一个细胞周期之中，活性PAI-1在细胞中的沉积凝聚以及其转录的改变，对于细胞正常形态的保持、细胞数目的增多、细胞与其间质的粘附、信号的转变与传递和基因正常表达等都有着关键性的意义。

研究表明，代谢综合征的重要特征之一就是PAI-1水平升高，后者与胰岛素抵抗、体重过大、心血管疾病、2型糖尿病、高血压和脂代谢紊乱均有密不可分的关系，与脂肪在内脏部位的蓄积也有关[8]。人们常常以为 PAI-1水平的上升是胰岛素抵抗与肥胖的最终结果，然而PAI-1 水平的上升不仅是对胰岛素抵抗和肥胖的反应，同时也有极为密切的相互因果关系。PAI-1 水平的升高与胰岛素抵抗之间的因果目前尚未被完全解释清楚，目前已知的是胰岛素与糖皮质激素一同作用于脂肪组织，促进其代谢而合成分泌出活性PAI-1，而PAI-1又同ɑv β3竞争与玻连蛋白的结合来抑制后者与玻连蛋白的结合，起到对胰岛素信号的抑制作用，达到胰岛素抵抗的目的。血流在平卧状态的人体中速度会减慢，PAI-1水平和抗原水平在人体平卧状态下有所降低，这可以对人体起到一定的保护作用。

3 PAI-1与高血压的关系

血浆PAI-1是纤溶系统中主要的调节因子之一，纤溶过程中很重要的环节之一就是使纤溶酶原转化为纤溶酶，在该环节中，t-PA与PAI-1以等分子的形式结合，发挥作用使原始活化因子灭活， 可以起抑制纤溶酶原活化剂的作用，从而达到影响凝血系统和血浆纤溶的平衡作用的目的，最终影响心血管疾病的产生与发展。若机体内皮细胞分泌释放t-PA和PAI-1过程中发生了紊乱，造成纤溶系统的功能活性下降， 从而导致纤溶蛋白清除减少，沉淀在血管壁上， 久而久之形成动脉粥样硬化、血栓和粥样斑块破裂等多种变化。PAI-1与很多心脑血管疾病都有着密切的关系，有关医学专家把PAI-1看作是心脑血管疾病的标记物。

近年来国内外许多研究也指出高血压与PAI-1有着密切的联系。国外研究者发现，独立于危险因素，美国独立型糖尿病患者血浆PAI-1水平与高血压相关[11]。T2DM患者PAI-1水平升高者大多有动脉粥样硬化性疾病的临床表现[12]。独立于已知的危险因素，高水平的血浆PAI-1明显预测美国印第安人患高血压的风险[13]。血浆PAI-1水平与颈动脉僵硬度独立相关，提示纤溶活性降低可能是高血压患者动脉血管功能早期异常的可能原因[14]。PAI-1在血管衰老中起着关键作用，PAI-1拮抗剂可能是预防血管衰老和高血压的新途径[15]。PAI-1直接导致肥胖并发症，包括心血管疾病和2型糖尿病[16]。PAI-1可能在衰老相关的病理改变（如高血压）中起关键作用[17]。

国内也取得了很大进展，刘奇英等[18]得出的数据表明患高尿酸血症人群体内的血浆PAI-1水平明显高于正常血尿酸人群，且随着SUA的上升，血浆PAI-1水平亦呈上升趋势。孙树凯等[19]在2013年的研究中发现：PAI-14G/5G基因的多态性与中国汉族中老年女性高血压的遗传易感性有着密切联系，4G等位基因很可能在高血压的易感特性中发挥了很大的作用。周三琴[20]的研究结果显示，妊娠期高血压人群较正常妊娠人群相比较，PAI-1 较高，表明了患妊娠高血压人群体内血液多处于高凝状态，其纤溶及凝血指标出现了变化，大大增加了血栓形成的可能性，给孕产妇及围产儿的健康造成了威胁，此结果与袁袆[21]在2013 年的研究结果基本一致。

4 展望

正常状态下的机体血液中凝血、抗凝、纤溶等多个系统可以维持一种稳定的动态平衡状态，然而高血压事件的发生往往会引起凝血的异常和内源性纤溶功能的紊乱，打破凝血、抗凝和纤溶系统之间的动态平衡状态，所以对PAI-1的研究为高血压等多种心血管疾病的治疗和缓解提供了新的思路和方法。采取一定措施抑制 PAI-1 水平不仅可以降低患心血管疾病的风险，并且还可能为减轻体重、治疗2型糖尿病和胰岛素抵抗现象等诸多常见疾病指明新的方向。李菊英[10]在2014年的研究中提出，Bmal1 基因与Clock 基因位点的多态性和血浆PAI-1的含量有很大可能将作为预测高血压患者心血管疾病发生的关键因素。黄海云等[22]的研究发现，通过氯沙坦的降压干预来治疗高血压疾病患者，能够使血压显著下降并促进患者体内凝血及纤溶系统的改良，从而预先避免心血管疾病。宋志芳等[23]在2016年的研究中发现，马来酸依那普利叶酸片相较于马来酸依那普利片，可使高血压患者体内的PAI-1、CD63等含量均有明显降低，对于降低 H 型高血压患者患心脑血管疾病的风险具有更加显著的效果。

吴洁莹[24]研究中对患有合并高尿酸血症初发高血压病的人群进行秋水仙碱药物的治疗，发现秋水仙碱可使患者体内的PAI-1 含量显著下降，且对于控制心肌纤维化病变，减少炎症，增进患者脏器功能具有重大意义。郝蔷薇等[25]指出中国传统的药物可以起到抑制PAI-1水平上升的作用。曾伟成等[26]研究发现三七皂苷配方可使PAI-1活性显著下降，对心血管疾病的针对性治疗有很大帮助。刘奇英等[27]2014年对H型高血压病患者的治疗过程中发现，加入叶酸的治疗与单纯降压治疗相比，降低PAI-1水平、改善纤溶活性的作用更加显著，可加强患者的预后。

采取积极措施监测PAI-1水平并抑制PAI-1的表达或降低PAI-1的活性，从而使PAI-1的水平下降，同时改善修复机体内环境， 将成为心血管疾病诊断治疗和预防的主要手段之一。

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