抗菌药物透过血脑屏障的研究进展

范婷 赵志刚

中枢神经系统感染一直都是神经外科面临的一大难题，尤其在围手术期，患者一旦发生感染，将严重影响临床疗效与预后，甚至危及生命。虽然抗菌药物广泛应用于中枢神经系统感染的治疗与预防，但由于血脑屏障的存在，部分抗菌药物难以有效通过血脑屏障进入中枢神经系统，达到有效抗菌浓度，从而影响抗感染效果。因此，通过对抗菌药物透过血脑屏障的研究，为中枢神经系统感染的治疗与预防提供重要的理论依据和用药指导，现综述如下。

1 血脑屏障与中枢神经系统疾病的治疗

血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统，用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定[1]。血脑屏障的存在对于中枢神经系统疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。一方面，血脑屏障严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入CNS，并将CNS 中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外[2]；另一方面，血脑屏障也成为治疗药物到达脑脊液与脑组织的天然屏障，给中枢神经系统疾病的治疗带来重大挑战[3]。

2 影响药物透过血脑屏障的因素

药物透过血脑屏障受多种因素的影响：①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、电离程度。一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障[4]。②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过血脑屏障的能力就越高[5]。③血浆-脑脊液pH梯度：当脑膜发生炎症时，脑脊液的pH值下降，使血浆-脑脊液pH梯度增加，从而增加药物的通透率。④脑脊液的蛋白质浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中的蛋白质浓度升高，导致游离药物浓度降低，削弱其透过血脑屏障的能力[6]。⑤脑脊液与血液间的渗透压：改变脑组织与血液间的渗透压，可以瞬时改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布，增大其血脑屏障通透性[7]。⑥内向载体亲和力：血脑屏障上存在一些内向载体，用于小分子药物的转运，当药物与这些载体的亲和力越高，越容易透过血脑屏障[8]。⑦其他：药物的相互作用、局部脑血流量、药物运载体、给药方式等都会影响药物透过血脑屏障。

3 中枢神经系统感染病原菌分布与耐药现状

中枢神经系统感染病原菌分布：有研究统计了1997年8月～2006年9月送检的970株脑脊液标本中分离出的致病菌，发现中枢神经系统感染病原菌分布有以下特点：①以革兰阳性球菌（70%）为主，其中又以凝固酶阴性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，为25.2%）为主，其次为金黄色葡萄球菌（9.4%）、肠球菌属（2.8%）。②革兰阴性杆菌仅占约25.2%，其中以不动杆菌属（6.9%）及肠杆菌属（5.0%）为主，铜绿假单胞菌、大肠杆菌及肺炎克雷伯菌分别各占约2%[9]。

中枢神经系统感染病原菌耐药现状：中枢神经系统感染病原菌耐药情况严重，革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌对甲氧西林耐药率分别高达68%和93.3%，对常用抗菌药物均高度耐药，但对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革兰阴性病原菌中肠杆菌科细菌产生超广谱β内酰胺酶（ESBL）的比例高达75%，鲍曼不动杆菌对多数临床常用抗菌药物的耐药率均超过30%[10]。

4 各类抗菌药透过血脑屏障的能力

4.1 β内酰胺类 β内酰胺类药物分子量约为400 Da，血浆蛋白结合率为 0～95%，pKa值为 2.75～4，呈弱酸性[11]。此类药物的特点是对于敏感菌存在较高的抗菌活性、副作用发生率相对较低。此类药物在有炎症脑脊液中的浓度高于无炎症脑脊液中的浓度。

青霉素类药物对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌及肺炎链球菌引起的脑膜炎一直有很好的疗效，但耐药率也在逐年升高，故可以与β内酰胺酶抑制剂联用以增强疗效[12]。

头孢菌素类药物中，一代、二代头孢菌素的血脑通透性较低。一代头孢菌素中头孢唑林在有炎症脑脊液中和无炎症脑脊液中都无法测出药物浓度[13]。二代头孢菌素中头孢呋辛透过血脑屏障的能力较好，是唯一一个可以达到最低抑菌浓度（MIC）的药物[14]。三代头孢菌素中头孢曲松血脑屏障透过率为5%～15%[15]。头孢他啶难以透过正常的血脑屏障，只有当脑膜受损时，血脑屏障透过率才能达到17%～30%[16]。四代头孢菌素中头孢吡肟可通过炎性血脑屏障，在无炎症时其血脑屏障透过率为10%～15%[17]。五代头孢菌素中头孢洛林酯在无炎症时其血脑屏障透过率为3%，有炎症时可以达到14%～15%[18]。

碳青霉烯类药物抗菌谱广，抗菌活性强，不易耐药，广泛应用于中枢神经系统感染的治疗，其中亚胺培南、美罗培南均有良好的血脑通透性，但是有荟萃分析显示，亚胺培南中枢神经系统不良反应发生率显著高于美罗培南[19]。

4.2 氨基糖苷类 氨基糖苷类药物分子量约为400Da，血浆蛋白结合率较低，具有亲水性，血脑屏障透过率很低，又因其具有耳、肾毒性，其剂量增加范围小，很难在脑脊液中达到有效抗菌浓度，很少用于中枢神经系统感染的治疗[20]。

4.3 喹诺酮类 多数喹诺酮类药物分子量约为300Da，血浆蛋白结合率较低（为20%～40%），中度亲酯，在正常脑脊液和血浆中一般不解离[21]。在脑膜无炎症时，喹诺酮类药物的血脑屏障透过率远高于β内酰胺类药物，如左氧氟沙星可以高达71%[22]。在脑膜出现炎症时，喹诺酮类药物的血脑屏障透过率可以超过70%[23]。但是，喹诺酮类药物存在明显的神经系统不良反应，发生率约为2.9%，因此喹诺酮类药物在中枢神经系统感染治疗中应当慎用[24]。

4.4 磺胺类与乙胺嘧啶类 磺胺类与乙胺嘧啶类分子量为170～300Da，血浆蛋白结合率较高，具有亲脂性[25]，因此磺胺类与乙胺嘧啶类药物具有较高的血脑屏障透过率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧苄啶在脑膜无炎症的条件下，其血脑屏障通透率分别为12%和18%，炎症条件下可以达到30%和50%[26]。此类药物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星状诺卡菌等）、真菌和寄生虫（如南美芽生菌和弓形虫）导致的中枢神经系统感染的治疗。这类药物并不常用，因为其具有较高的细菌耐药性，有研究表明，凝固酶阴性葡萄球菌对磺胺甲嗯唑和甲氧苄啶的耐药性达到了74%[27]。

4.5 糖肽类 糖肽类药物分子量较高（1 400Da以上），血浆蛋白结合率范围为50%（万古霉素）至90%（替考拉宁）[28]，具有亲水性，因此糖肽类的血脑透过率较低。万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑内，但在脑膜炎症时，万古霉素血脑屏障透过率可以成倍增加，达到有效抑菌浓度[29]。因为万古霉素血脑屏障透过率较低，因此如果致病菌对其他药物敏感（如青霉素、头孢菌素等）时，不推荐应用万古霉素。即使对其他药物耐药，应用万古霉素时也需要联合其他药物，不能单独用药[30]。

4.6 大环内酯类 大环内酯类药物分子量较高（约750Da），具有亲脂性，可以抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gP），血脑屏障透过率较低，抗菌效果不佳，在神经外科中并不常用[31]。

4.7 抗结核类 目前一线抗结核药为异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、链霉素，这类药物治疗效果好而副作用低。有研究表明，这些药物的血脑屏障透过率分别为 85%、80%、25%、15%、15%[32]，可以看出异烟肼和吡嗪酰胺血脑屏障透过率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺链霉素血脑屏障透过率并不理想，但在急性期，炎症可以导致此类药物血脑屏障透过率增高，因此这些药物仍可用于强化期抗结核治疗[33]。

4.8 甲硝唑和克林霉素 甲硝唑是一种分子量小、具有亲脂性的药物，对大多数厌氧菌都有抗菌作用，可以用于细菌性脑脓肿的治疗。无论是在动物实验，还是在人体实验中，都证实了甲硝唑极易透过血脑屏障[34]。克林霉素分子量为425Da，具有较高的血浆蛋白结合率，其血脑屏障透过率很低，但当脑膜炎症时，其血脑屏障透过率升高，并可进入脑脓肿的脓液中。

4.9 恶唑烷酮类 利奈唑胺是第一个批准上市的恶唑烷酮类药物，主要用于治疗由耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺极易透过血脑屏障，其血脑屏障透过率高达70%[35]。虽然利奈唑胺仅为抑菌剂，但是其已成功应用于神经外科感染的治疗[36]。

4.10 各类抗菌药物的血脑屏障透过率 见表1。

表1 各类抗菌药物的血脑屏障透过率（%）

5 小结

根据抗菌药物是否容易透过血脑屏障，可将其分为三类：①较易透过血脑屏障，如磺胺类、利奈唑胺、硝唑类、异烟肼、吡嗪酰胺、部分喹诺酮类等；②一般不易透过血脑屏障，但能透过有炎症的血脑屏障，如青霉素、头孢呋辛、第三～五代头孢菌素、美罗培南、万古霉素、去甲万古霉素、克林霉素等；③难以透过血脑屏障，如多数第一、二代头孢菌素类、替考拉宁、多数氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素等。

从有效透过血脑屏障的角度来说，理想的治疗中枢神经系统感染的药物应该具有分子量小、亲脂性好、血浆蛋白结合率低、与内向载体亲和力强等特点，当几种药物的抗菌谱、耐药性、毒副作用等类似时，应该选择血脑屏障透过率相对较高的药物，以提高中枢神经系统感染的治疗效果，减轻患者的经济负担，促进患者早日康复。

目前也有很多种增加抗菌药物血脑屏障透过率的方式，如选择鞘内或脑室内给药、使用冰片等具有芳香开窍作用的中药辅助给药、使用化学制剂（如高渗溶液）或生物制剂（如血管活性物质）增加血脑屏障的通透性、使用靶向载体或其他药物载体对抗菌药物的剂型进行改造以增加抗菌药物的血脑屏障透过率等。虽然这些方式都可以增加抗菌药物血脑屏障透过率，但是仍然需要对其安全性、有效性、经济性进行多维度的评估，才能用于临床中枢神经系统感染的治疗。

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