二尖瓣反流预后与管理研究进展

谢娟 唐惠芳

二尖瓣反流（MR）在各类心血管疾病中十分常见，中-重度二尖瓣反流常伴发心力衰竭、心律失常及静脉高压等，严重影响患者的生存质量。我国一项重要心血管病患病率调查研究[1]，采用分层多阶段随机抽样的方法，在全国31个省级行政区划分城乡选取≥35岁的成年人作为调查对象。共纳入28 814人，MR总体检出率为18.4%，其中男性和女性MR检出率均为 18.4%。中重度MR检出率：35～50 岁年龄组为 0.3%，51～64 岁年龄组为 0.9%，≥65岁年龄组为2.2%。提示随年龄升高，MR 检出率有升高的趋势。Mantovani等[2]发现二尖瓣退行性变所致二尖瓣反流的主要原因是二尖瓣环的钙化。在美国，老年退行性二尖瓣反流已经成为瓣膜病中最常见的形式，约占人口的2.0%[3]。这和我国≥65岁年龄组的MR检出率大致相当（根据西方发达国家以65岁为老年人分界点的定义），提示在21世纪，随着人口老龄化进程的加快，老年退行性二尖瓣反流可能成为我国二尖瓣反流的主要形式，这个假设需要更进一步的流行病学数据分析来得以验证。

多项研究表明，二尖瓣反流预后不良[4～6]。而二尖瓣反流之所以未得到妥善管理的原因在于未能适当考虑原发性二尖瓣反流、继发性二尖瓣反流、瓣膜结构功能紊乱以及左心扩大和失代偿之间的关系。本研究通过分析当前研究的进展，总结二尖瓣反流作为一种并发症在各疾病之中的相关预后及其管理。

1 二尖瓣反流定义与影像学评估

二尖瓣反流从广义上可分为原发性二尖瓣反流（primary mitral regurgitation，PMR）和继发性二尖瓣反流（secondary mitral regurgilation，SMR）两大类，其中继发性二尖瓣反流又叫功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgilation，FMR）。PMR是由于病理性异常，如粘液瘤变性、风湿性心脏病、心内膜炎、自身免疫性疾病、辐射损伤、药物等导致二尖瓣作为一个整体装置解剖学或病理学上的病变。严重的原发性MR可导致左心室容积负荷加重，从而出现心力衰竭的症状、肺静脉高压，甚至心房颤动。对PMR病因的及时纠正可能逆转这些后果。FMR是指二尖瓣叶在结构上正常或接近正常，但瓣叶的接合受到左室异常结构和功能的限制，比如左室局部或整体重构和失代偿的作用，使得瓣叶关闭不全，出现二尖瓣反流，从而导致缺血性心肌病和扩张型心肌病。而原发性MR则相反，左室早期心脏的扩大和后期的重构由二尖瓣瓣膜功能不全所致。

二尖瓣反流严重程度及其预后均有赖于影像学的准确和及时评估，原发性和继发性MR因其病因和病机的不同从而导致其在预后、评估及管理方面的差异。为了更好地评估二尖瓣反流与左心室的关系，Gaasch等[7]对慢性二尖瓣反流患者行超声心电图检查，并对其数据进行综合分析发现可以使用二尖瓣反流容积与左室舒张末体积的比值（RegV/EDV）来评估二尖瓣反流容积对左室大小的影响，在轻度FMR中，RegV/ EDV比值非常低，为0.15。而在重度PMR中，其比值明显增大，RegV/EDV=0.30。提示FMR与PMR相比，二尖瓣反流容积（RegV）对左心室扩大（EDV）的影响比较小，从另一方面说明其左心室扩大主要原因可能在于左心室功能不全导致的不可逆性重塑。综上所述，二尖瓣因其独特的马鞍型结构，其反流的严重程度随整个心动周期动态改变，没有一个单一参数能有效评估二尖瓣反流的程度，与超声心电图测量二尖瓣反流的半定量指标，比如轻、中、重度反流相比，确切数值的定量指标相较半定量指标能更精确反映二尖瓣反流严重程度并能更好地指导临床应用。因此多参数、多维、定量评估是较为理想的二尖瓣反流评估方式，目前对左心室容积进行定量及分析的最佳方法是心脏MRI，与经胸二维超声心电图相比，心脏MRI能对心脏和瓣叶结构、组织分布、心肌密度以及存活心肌进行准确描述，因此心脏MRI为二尖瓣反流严重程度定量评估的最佳方式[5]。

2 原发性二尖瓣反流

2017 年ACC专家共识[8]参考2014年及2017年AHA/ACC瓣膜性心脏病患者管理指南[9，10]指出，原发性二尖瓣反流最主要的干预方式仍为针对病因及改善预后的外科手术，比如瓣膜成形术或者瓣膜置换术。缘对缘二尖瓣成形术的作用十分有限，而一旦可行，二尖瓣成形术要远远优于二尖瓣置换术。和传统开胸手术相比，经导管介入治疗的发展降低了手术创伤及术后并发症的风险。MitraClip为一种经导管缘对缘二尖瓣修补的介入治疗，我国目前正在积极探索和积累相关经验，欧洲国家已经广泛应用于外科手术风险高或有手术禁忌证的患者。

2.1 连枷样二尖瓣叶 连枷样瓣叶即在经胸超声心动图检查下发现病变瓣叶接合失败，并于收缩期瓣叶尖部迅速脱向左房，瓣的这种运动称为连枷样运动[11]。连枷样瓣叶在二尖瓣脱垂2年以上的患者中已经发展到16%以上[12]。连枷样二尖瓣叶因瓣膜病理学上的病变可以导致退行性二尖瓣反流，2014年美国《心脏瓣膜病患者处理指南》将连枷样二尖瓣叶这种病理学改变描述为重度二尖瓣反流的解剖学标准[9]，而事实上连枷样瓣叶在轻-中度二尖瓣反流中也可以同时存在，但连枷样瓣叶在轻-中度二尖瓣反流患者中的血流动力学改变及临床意义尚不明确，于是Watanabe等[13]通过平均361天的随访观察，总结14例轻-中度二尖瓣反流同时伴有连枷样瓣叶患者的临床结局事件发现这些患者临床预后良好，但并不表明连枷样二尖瓣叶在这些患者中无临床意义，需要通过大样本长时间的随访研究来评估这些患者的临床稳定性，目前关于连枷样二尖瓣叶的相关研究较少，近期指南尚未对连枷样二尖瓣反流相关知识点进行更新，所以未来的指南及临床研究不应该再将连枷样二尖瓣叶与重度二尖瓣反流等同。另一项研究[14]随访观察862例连枷样瓣叶所致二尖瓣反流患者的临床结局事件得出：以65岁为老年患者与年轻患者的分界点，老年患者和年轻患者出现心衰、房颤等并发症的风险与预期相比均增高。处于同等反流程度和左心室容量负荷的情况下，老年患者的死亡率、房颤及心衰发生率要高于年轻患者。而年轻患者因为二尖瓣反流所致并发症者，其长期死亡率比预期增高。因此未经修复的退行性二尖瓣反流，鉴于其不良预后，应该在外科手术管理中得到重视。Ho等[15]报道了1例连枷样二尖瓣叶患者首次应用MitraClip实现经皮导管治疗瓣膜成形术环开裂再发的二尖瓣反流病例，进一步说明了外科手术，尤其是经导管介入手术在改善患者预后方面的极大作用。该患者因进行性心力衰竭、急性肾衰竭和慢性肝病入住心脏重症监护室。从积极的药物治疗逐步升级到呼吸机无创正压通气治疗，病情逐步恶化。经食道超声心动图诊断瓣膜成形术环开裂，因为患者不稳定的血流动力学状态以及糖尿病、睡眠呼吸暂停、阻塞性肺疾病及肥胖等并发症的存在，外科手术风险极高，经一项基于胸外科医师学会（the Society of Thoracic Surgeons，STS）的手术风险评分，死亡率高达28%。经MitraClip治疗后患者病情明显好转并出院，1月随访发现患者病情稳定，二尖瓣反流较前明显改善。MitraClip治疗能显著改善不同程度心力衰竭患者二尖瓣反流的程度、症状及临床预后[15～19]。

2.2 二尖瓣瓣环脱节 二尖瓣瓣环是二尖瓣叶附着于左心房和左心室的部分，二尖瓣瓣环脱节（MAD）为二尖瓣瓣叶-左心房连接处与左心室附着处分离。常伴随二尖瓣脱垂而存在。Lee等[20]通过三维超声心动图分析整个心动周期二尖瓣环动力学变化发现：正常二尖瓣环是1个三维马鞍状型结构，在整个心动周期呈动态的构象改变，二尖瓣马鞍形构象有助于平衡来自左心室收缩期的压力，在伴有FMR而无MAD的心衰患者中，其二尖瓣环扩大并功能不全，提示二尖瓣环结构功能的改变可能与其左室功能降低有关。相反，MAD因分隔环和心室失耦连，在整个心动周期呈矛盾运动，瓣环于收缩期扩大并呈扁平化改变。这种矛盾运动使得键索和乳头肌承受来自左心室更大的压力负荷，这种负荷将导致瓣膜功能的进一步损害。Carmo等[21]通过瓣环舒张期直径和收缩期直径的差值来评估瓣环功能。发现在粘液性瓣膜性疾病且同时伴有MAD的患者中，其瓣环功能严重受损，舒张-收缩瓣环直径差值平均为（-4.6±4.7）mm。而在无MAD的患者中为（3.4±1.1）mm。再次说明MAD瓣环收缩期扩大和扁平化的矛盾运动，而且其脱节的严重程度和非持续性室性心律失常（NSVT）显著相关，其分隔距离MAD>8.5mm是NSVT的强力预测因子。

3 功能性二尖瓣反流

3.1 急性心力衰竭 功能性二尖瓣反流因心肌功能的损害常伴随于射血分数降低的急性心力衰竭患者中，其临床意义尚不清楚，为了明确它对临床预后的影响，一项前瞻性研究对553例伴有FMR的急性心力衰竭患者进行30天的短期随访观察发现：中-重度FMR患者与轻度FMR患者相比，其短期内不良临床结局事件的风险更高[6]。急性冠脉综合征因其完全或不完全的冠脉闭塞所致心肌缺血性损伤常并发急性心力衰竭及二尖瓣反流。在急性冠脉综合征患者中，通过冠脉介入手术（PCI）及冠脉搭桥术（CABG）进行血运重建以改善患者症状及预后，Lin等[4]在研究中指出：即使轻度的二尖瓣反流也可以影响其预后。二尖瓣反流是急性冠脉综合征远期心力衰竭事件强有力且独立的相关因子，在急性冠脉综合征伴重度二尖瓣反流患者中，单独行PCI术的患者与CABG联合瓣膜修复术的患者相比，其院内死亡率无显著差异。另外，住院期间单独行PCI术者晚期预后不良，相反，CABG联合瓣膜修复术能改善患者长期预后。

随着二尖瓣反流患者疾病严重程度的进展，目前心脏超声心电图往往评估的都是发展到一定程度的中晚期二尖瓣反流，心脏超声心电图及血流动力学参数是否有助于预测由于心肌结构和功能异常所致的急性心力衰竭及二尖瓣反流早期不良临床事件尚待研究。Watanabe等[13]通过经皮导管分离猪的二尖瓣键索建立急性二尖瓣反流动物模型，术后立刻进行超声心电图检查及血流动力学分析。将30天内死亡猪和幸存猪之间的超声数据进行对比得出：反流分数、缩流颈断面、二尖瓣/左心房面积比（MR/LA）在两组间具有显著差异。此外反流分数、缩流颈断面及左心房平均压力是猪30天内死亡的独立预测因子。尽管这项研究是动物模型，但仍然为今后的研究和评估提供了宝贵的数据。

3.2 慢性心力衰竭 慢性心力衰竭因其左心室重构及随之而来的乳头肌功能失调常伴发功能性二尖瓣反流，FMR与慢性心衰患者的症状、住院率的增高以及长期不良预后相关[4]。关于功能性二尖瓣反流在慢性心衰的进程中是否为主要驱动力仍然存在争议，一项前瞻性研究[22]表明：功能性二尖瓣反流与中间心衰表型（NYHA Ⅱ/Ⅲ级）患者不良预后显著相关，而在NYHA Ⅳ级患者中似乎失去了它的预测作用。来自日本的学者在研究中[23]揭示：在扩张型心肌病致使的慢性心力衰竭和重度二尖瓣反流患者中，外科手术修复二尖瓣反流能改善患者的临床症状，且外科手术和糖尿病是患者死亡和心脏辅助装置置入的独立预测因子。Michael等[24]则在研究中表明，在使用MitraClip治疗充血性心力衰竭幸存的患者中，其临床症状和生活质量方面均有所改善，与前述研究基本一致，但在一些患者中，如终末期心力衰竭，NT-proBNP＞10 000 pg/ml和NYHAⅣ级的患者中，MitraClip治疗并不能降低其死亡率。对于这些患者是否行MitraClip治疗则要经过更个体化的分析，比如各种并发症的存在等。

功能性二尖瓣反流只有在恰当的药物和装置治疗后才能考虑手术[10]，一旦手术，外科常使用缩小的瓣膜成形术环来改善瓣叶的接合以减少反流面积，最终降低左心室容量负荷。但降低的左室前负荷可能导致左心室功能虚假地降低，因为左心室射血分数（LVEF）仅仅反映整个心动周期左心室容积的变化，而不论血流是顺流还是反流。限制性瓣膜成形术后瓣膜反流面积减小，左心室收缩期泵入低压力左心房的血流大量减少，最终导致整个心动周期左心室转移的血流量减少，从而使得LVEF值降低，因此评估左心室泵入主动脉的血流容积占整个舒张末期容积的比例可能更好地反映术后左心室收缩功能的变化。近期一项研究[25]表明，重度慢性继发性二尖瓣反流患者行限制性二尖瓣成形术后左室收缩期顺流容积与死亡和相关心血管终点事件独立相关。提示重度慢性FMR患者瓣膜修复术后左心室顺流与良好的预后独立相关，因而左心室顺流相较LVEF值能更好地评估左心室术后功能。

因为尚缺乏有关预后的可靠数据，AHA/ACC瓣膜性心脏病患者管理指南[9]对于缺血性和非缺血性继发性二尖瓣反流行外科手术治疗的推荐级别分别为Ⅱa和Ⅱb。MitraClip治疗因其低创性，可以同时应用于原发性和功能性二尖瓣反流，让更多原本因外科手术风险高而不能手术的患者因此获益。关于MitraClip治疗在各项研究中存在的差异，可能与单中心、样本量相关，因此需要一项随机、大规模、多中心以及前瞻性的研究来为MitraClip治疗提供更加可靠的预后分析。

4 总结

随着二尖瓣反流越来越广泛存在于各类疾病中并影响其预后，多参数、多水平和具体化的评估能更准确评价其之间的关系。目前学者对二尖瓣反流的研究主要集中在功能性二尖瓣反流，而原发性二尖瓣反流的研究则相对较少，随着人口老龄化进程加快，退行性瓣膜病变所致的原发性二尖瓣反流在二尖瓣反流中的比例亦升高，而原发性二尖瓣反流分布及预后尚不明确，尚需更多的研究，为临床及科研提供宝贵参考依据。

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