感染后咳嗽发病机制的研究进展

周琼 骆天炯

日常生活中，咳嗽是呼吸道感染后引发的常见临床表现，咳嗽较重时常常会影响患者的正常工作，夜间咳嗽频繁者，会严重影响睡眠的质量[1-3]。此外，长期咳嗽不能够治愈，还会给患者家庭以及社会带来一定的经济损失。目前对感染后咳嗽(post infectious cough, PIC)的发病机制，并没有形成一个广泛共识，这是因为PIC的机制比较复杂，能够体现PIC的检测指标较多，为了研究PIC的发病机制，本文对近些年有关PIC研究较多的实验室检测指标进行了总结，寻找在PIC中有特征性意义的检测指标，旨在为PIC的未来研究提供方向，以提高PIC治疗的临床效果。

一、感染后咳嗽定义

PIC是指患者在呼吸道感染症状消失之后，原来的咳嗽症状仍然持续且迁延不愈，刺激性的干咳或咳少许白色黏液痰是其主要表现，检查血象及胸部影像学均无异常，这种情况临床上称为PIC[4-5]。PIC可持续3～8周，甚至更长时间，属于亚急性咳嗽范畴，占40%～50%[6-7]。自愈性是PIC的特点，研究表明，有39.4%的长期咳嗽患者属于PIC[8-9]。目前，PIC的发病机制尚未完全研究清楚，因此在临床上治疗，均是采取对症治疗的方式，治疗效果上大多有异。

二、感染后咳嗽的发病机制

目前，医学领域普遍认为气道广泛炎症、气道的上皮细胞损伤、气道高反应性、气道神经炎症、β肾上腺素能受体功能的改变、M胆碱能受体功能的改变、非肾上腺素能非胆碱能神经功能的影响与PIC的发病机制有关。并且通过炎症细胞、细胞因子、炎症介质、神经递质及神经肽、免疫球蛋白等起作用。

1. 炎症细胞： 下呼吸道的炎症反应是发生PIC的一个重要原因，初期感染激活了呼吸道的炎症反应系统，随即而来的便是呼吸道的炎症细胞聚集，早期为非特异性的炎症反应，之后便会出现T细胞参与的特异性的炎症反应，气道炎症细胞浸润可分泌大量炎性介质，诱导气道杯状细胞增生和纤毛细胞向杯状细胞转化，此外，增加黏蛋白的表达[10]。杯状细胞数增多以及黏蛋白表达量的增加使得下呼吸道分泌的粘液大量增多，进而诱发咳嗽。另外，当气道存在非特异性炎症时，机体可分泌内源性炎性介质诱导咳嗽高敏感[11]。

(1)中性粒细胞： 是气道炎症的重要炎症细胞，大量浸润气管产生非特异性的炎症反应，损伤气道上皮，增加血管通透性，呼吸道分泌物增多，诱发咳嗽产生[12]。齐彦芝等[13]研究发现，PIC和咳嗽变异性哮喘患者气道内都存在炎症过程，但其炎症的本质不同，PIC是以中性粒细胞增高为主。邹桂欣等[14]研究发现，模型组豚鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞较空白组升高(P<0.05)。陈爱娥等[15]研究发现，痰中中性粒细胞显著降低(P<0.05)。研究表明中性粒细胞与PIC之间存在一定的联系，且在PIC的急性期表现较为明显。

(2)嗜酸粒细胞： 嗜酸性粒细胞可通过诱发气管高反应性导致咳嗽。李飞燕等[16]研究发现，临床中诊治上呼吸道PIC的患者需注意是否存在气道高反应，女性、合并支原体感染、有变应性鼻炎病史及血嗜酸粒细胞增多为发生气道高反应的相关因素。陈济明等[17]研究表明嗜酸性粒细胞与PIC的发生有相关性，尤其是在有高过敏性的气道患者中表现突出。但Zimmerma等[18]研究发现尽管部分感冒后咳嗽患者出现气道高反应性，但是并不存在典型的嗜酸性细胞炎症。

(3)淋巴细胞： 淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要细胞成分。淋巴细胞增多分泌大量的炎症因子，使内皮表达的黏附分子被激活，从而产生气道炎症反应，发生咳嗽的症状。陈济明等[17]研究表明继发于上呼吸道感染后的长期咳嗽患者存在气道高反应性，而CD8+CD28-T细胞可能参与该过程。邹桂欣等[14]研究证实了淋巴细胞与PIC具有相关性。淋巴细胞具有较多的亚型，需要对具体的亚型进行分析研究才能明确何种亚型参与了PIC的发病机制，此外参与PIC的淋巴细胞部分具有记忆性，因此，在PIC的迁延期两者的关系比较紧密，在初期表现并不显著。

(4)巨噬细胞： 巨噬细胞是来源于单核细胞，位于组织内的白血球，在脊椎动物体内参与非特异性免疫与特异性免疫，在呼吸系统中具有重要的作用，当呼吸道受到细菌、烟雾等影响时，会分泌大量的炎症因子并发挥吞噬功能，并趋化中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞等聚集到肺部，从而发生气道炎症和气道损伤，引发咳嗽的症状。陈爱娥等[15]研究表明，在PIC的病程中巨噬细胞可能参与其中，其吞噬功能对于呼吸道的炎症消除应该发挥着积极的意义。

2. 细胞因子： 细胞因子通过介导免疫-炎症反应，使气道上皮细胞受损，内皮细胞表达黏附分子并被激活，从而产生一系列的炎症反应，刺激咳嗽感受器，产生咳嗽的症状[19]。陈济明等[17]的实验表明PIC与CD8+CD28-T细胞所产生的转化生长因子-β1(transformation growth factor-beta 1, TGF-β1)、叉头翼状螺旋转录因子(forkhead/winged helix transcription factor p3, Foxp3)的mRNA有相关性，随着时间的延长，这两种细胞因子的含量增高，提示可以在PIC的迁延期通过检测其含量来判断病情的严重程度。邹桂欣等[14]研究表明干扰素-γ(Interferon-γ, IFN-γ)与PIC有相关性，可以通过干扰素的使用来发挥其抗炎、止咳作用。王文等[20]研究表明肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)与PIC发生具有相关性。To等[21]研究发现，小鼠支气管肺泡灌洗液中IL-4的浓度及IL-4的mRNA表达随着AHR程度的升高而增加，给予IL-4中和抗体可抑制AHR的上升。罗炜等[22]研究PIC的气道炎症动态变化时，发现治疗后IL-8比治疗前显著降低，同时痰上清中IL-8浓度在治疗后显著下降，PIC存在显著的气道炎症，可能是通过IL-8的来起作用的。王文等[20]研究宣肺止嗽汤对PIC大鼠肺泡灌洗液时，发现模型组与正常组比较，治疗组大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平显著升高，而治疗组与模型组比较，大鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-8水平显著降低，与正常组接近。温丽娜等[23]研究发现小儿止咳颗粒高、中剂量可以明显抑制肺匀浆IL-13，IL-4含量的增高(P<0.01)。陈济明等[17]实验发现长期咳嗽患者CD8+CD28-T细胞上清液中细胞因子IL-10表达明显高于健康对照组，培养时间越长表达量越多，症状越重的表达量越多。研究表明PIC可以通过细胞因子含量的增加气道高反应性，从而发生呼吸道PIC。

3. 炎症介质： 炎症介质能够直接刺激活化气道黏膜中的咳嗽感受器，也可以易化咳嗽的感受器，使咳嗽敏感性的增高引起感染后咳嗽。

(1)白三烯： 白三烯(leukotrenes, LTS)是花生四烯酸经5-脂氧酶途径合成代谢产生的具有多重生物活性的脂肪酸，能够引起气道变应性炎症及支气管平滑肌强烈收缩。此外，白三烯可以损伤气道上皮，使得咳嗽感受器暴露过多，咳嗽敏感性提高，而更易出现咳嗽的症状[23-24]。Birring等[25]研究表明白三烯在气道高反应性咳嗽中起到重要作用。但是Wang等[26]研究137例PIC患者接受白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗后，其PIC症状、咳嗽相关生活质量与安慰剂相比无显著差异。因此，白三烯在PIC中作用有待于更多的实验论证。

(2)组胺： 组胺(histamine, HIS)是一种重要的炎症介质，由组氨酸经组氨酸脱羧酶脱羧而产生，广发分布于人体内，生物活性强，能够与分布在呼气道的组胺受体结合，导致迷走神经元去极化，导致气道血管通透性增加、气道黏膜水肿、炎性渗出以及支气管平滑肌痉挛等反应，使得气道反应性增高，诱发咳嗽。此外，组胺也能够通过提高气道敏感性诱发咳嗽。吴家敏[27]研究氯雷他定、孟鲁司特治疗小儿PIC的临床疗效时，发现服用氯雷他定组与对照组相比疗效明显，有统计学差异。孙成山[28]研究发现抗组胺药联合白三烯拮抗剂对PIC的治疗疗效显著。Lai等[29]研究发现，肥大细胞在PIC中起到非常重要作用，其作用机制可能与组胺有关。张洁如等[30]研究提示抗组胺药通过对组胺作用途径的干扰对PIC具有治疗作用，表明PIC和体内的组胺水平有相关性。目前，抗组胺药物已经成为PIC的主要治疗药物，但也只能解决部分PIC患者的疾痛。

4. 神经递质及神经肽： 神经源性炎症成为近年PIC研究的热点。神经源性炎症是指通过感觉神经末梢释放的神经肽或神经递质所导致的炎症反应，这些神经递质及神经肽主要通过直接刺激感觉神经末梢提高咳嗽的敏感性，其在咳嗽发病过程中起到重要的作用[31]。

(1)神经源性介质SP： P物质(substance P, SP)是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。在外界如变应原、臭氧、寒冷干燥空气等刺激下，均能够使外周神经末梢释放SP，其与神经激肽1受体结合，作用于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等效应细胞，引起血管通透性增加，气道收缩，产生气道神经原性炎症，增加咳嗽的敏感性。何雪梅等[32]发现气道敏感性增高并伴随以痰上清液中 SP 增高为特点的气道神经源性炎症是CPI的重要特征，可能在CPI 咳嗽发病机制中起到重要作用。韦杰[33]研究发现感染后慢性咳嗽患者伴随有气道神经源性炎症介质SP的升高，提示其与感染后慢性咳嗽的发病密切相关。Otsuka等[34]研究发现患者血液中的P物质水平较健康人群明显升高(P=0.038)，差异具有统计学意义。Lim等[35]研究发现咳嗽的患者鼻粘液中的SP浓度明显高于非咳嗽的患者(P=0.004)。Sekizawa等[36]研究发现PIC患者吸入SP则可以诱发咳嗽，而健康人则不易出现。研究表明PIC患者的SP表达均明显增高，说明PIC的患者具有气道神经原性的反应，提示气道神经原性炎症与PIC的发生联系密切，从侧面也反映了抑制神经源性气道炎症是治疗PIC的可行性方案。

(2)降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)： Tan等[37]研究呼吸道病毒持续感染的动物模型时，发现CGRP的密度降低的同时伴随有气道反应性上升以及气道阻力增加。 Lim等[35]发现咳嗽患者CGRP浓度明显增高(P<0.001)，差异具有统计学意义，提示降钙素基因相关肽与PIC的发病有相关性，但是这类研究较少，仍需进一步研究证实。

5. 免疫球蛋白： PIC患者的气道黏膜上皮受损，造成sIgA分泌水平下降，引起的慢 性气道炎症可能是其咳嗽症状迁延不愈的重要原因。而血清免疫球蛋白E可通过增强呼吸道的高反应性，从而发生长期的咳嗽。陈爱娥等[15]在研究苏黄止咳胶囊治疗PIC的临床疗效及对神经源性气道炎症介质的影响时，发现分泌型免疫球蛋白A(sIgA) 水平显著升高(P<0.05)。罗炜等[22]在研究PIC的气道炎症动态变化时，发现治疗后sIgA比治疗前显著降低，同时痰上清中sIgA水平在治疗后显著上升，提示sIgA的分泌与PIC的发病密切相关。温丽娜等[23]研究发现小儿止咳颗粒不同剂量组均可明显抑制肺匀浆中IgE含量的增高(P<0.05)，小儿止咳颗粒可能是通过抑制炎症介质、细胞因子含量的增高，降低气道高反应性，从而起到治疗小儿上呼吸道PIC。

6. 其它检测指标： 研究表明，辣椒素瞬时感受器电位(transient receptor potential vanilloid, TRPV)的表达在慢性咳嗽患者的支气管黏膜上是升高的，TRPV1激活后可以引起呼吸困难、咳嗽等症状，推测其与PIC具有密切的关系[38-39]。研究发现病毒可通过神经氨酸酶作用于胆碱能M受体，使其糖蛋白和糖脂的部分结构被破坏，亦使得M受体的基因无法表达，从而导致M受体的亲和力下降，促使胆碱能神经功能亢进，由此出现PIC[40-42]。何雪梅等[32]研究PIC气道神经源性炎症水平与肺功能的相关性时，发现在PIC的过程中，肺功能是下降的。周霞等[43]研究发现，PIC发病可能与患儿血中微量元素铁、锌、镁降低有关。

目前，PIC临床研究的实验室指标较多，本文仅对近年来一些PIC研究的文献进行归纳总结，并希望能够为PIC的进一步研究提供参考，部分指标仍存在研究的偶然性，尚需进一步的实验证实。

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