替加环素不同方案治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺感染的临床分析

任少玉

鲍曼不动杆菌是医院获得性感染的主要病原菌之一，可导致多种严重感染，包括呼吸及相关性肺炎、脑膜炎等[1]。受抗生素广泛应用的影响，泛耐药菌株检出率逐渐提高，此类菌株仅对1～2种潜在抗不动杆菌活性药物敏感，因此受其感染的危重症患者治疗极为困难[2]。体外研究显示泛耐药鲍曼不动杆菌对替加环素具有良好的药敏活性，因此目前临床多推荐应用替加环素或在此基础上联用其他抗生素，以防控鲍曼不动杆菌感染[3-7]。本研究重点探讨了以替加环素为基础的不同用药方案对泛耐药鲍曼不动杆菌肺感染的临床及细菌学疗效，旨在为有效控制此类感染提供循证学依据，现报道如下。

对象与方法

一、研究对象

选择2015年12月至2017年12月我院重症监护病房(ICU)确诊的肺部泛耐药鲍曼不动杆菌感染93例，行前瞻性随机对照研究，本研究已获得院伦理委员会批准。纳入标准：参考《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》确诊；年龄>18岁；用药依从性良好，替加环素使用时间>3 d；对本研究知情且签署同意书。排除标准：合并其它细菌感染者；鲍曼不动杆菌定植者；非泛耐药鲍曼不动杆菌感染者；肌酐清除率<15 ml/min者。

随机将患者均分为3组。A组：31例，男21例、女10例，年龄25～83岁、平均(53.4±12.7)岁，ICU入住时间(33.7±12.5)d；B组：31例，男23例、女8例，年龄22～81岁、平均(55.1±13.4)岁，ICU入住时间(32.6±15.1)d；C组：31例，男22例、女9例，年龄25～86岁、平均(54.1±15.4)岁，ICU入住时间(33.±14.2)d。3组一般信息对比，差异无统计学意义(P>0.05)。

二、研究方法

所有患者均接受常规基础治疗，包括氧疗、雾化吸入、肺部理疗等，确诊泛耐药鲍曼不动杆菌感染后，立即应用以替加环素为基础的抗感染治疗方案。A组：应用替加环素(正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20133044，50 mg/瓶)首剂100 mg，随后每12 h静脉滴注50 mg，联合环丙沙星(广州南星制药有限公司生产，国药准字H44020106,100 ml/瓶)静脉滴注，每次400 ml，1次/d；B组：替加环素(同A组)联合亚胺培南(海正辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20067764，0.5 g/瓶)2.0 g，每12h静脉滴注1次；C组：替加环素(同A组)联合头孢哌酮/舒巴坦(石药集团中诺药业(石家庄)有限公司生产，国药准字H20031086，1.5 g/瓶)3.0 g，如果肌酐清除率≥30 ml/min，则每8h静脉泵注1次，否则每12 h静脉泵注1次。所有患者根据病情确定疗程，用药均不超过14 d。

临床疗效根据卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，痊愈：临床症状、体征、实验室检查及细菌学检查指标均恢复正常；显效：病情明显好转，但上述四项中1项未完全恢复；有效：病情有一定好转，上述四项中2项或2项以上未完全恢复；无效：病情无好转或加重，甚至死亡。细菌学疗效根据微生物学病原学检查结果判定，经纤维支气管镜取得患者痰液标本，参考卫生部《全国临床检验操作流程》鉴定菌株并判读结果，结果分为清除、持续、二重感染。

在应用抗菌药物期间，观察患者不良反应情况，主要为胃肠道症状；同时监测患者总胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、血糖等实验室检查指标变化情况。

三、观察指标

①每日1次，持续评定或检测患者APACHEⅡ评分、WBC及PCT水平，统计对比治疗前、治疗3 d及7 d时上述指标，对治疗3 d及7 d前死亡病例，相应时点统计结果调整为死亡前最后一次结果；②分别于治疗7 d时统计患者临床及细菌学疗效，7 d前已死亡病例，相应时点统计结果调整为死亡前最后一次结果；③分别于治疗7 d、28 d时统计患者病死率。

四、统计学方法

结 果

一、治疗前后APACHEⅡ评分、WBC及PCT水平对比

A组治疗前3 d 6例死亡，第4～7 d 4例死亡，B组相应时间点死亡3例、1例，C组相应时间点死亡4例、1例，上述患者相应时点统计结果调整为死亡前最后一次结果。组内时点对比：所有患者APACHEⅡ评分、WBC及PCT水平均呈明显下降趋势(P<0.05)。治疗前组间对比：3组上述指标差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d组间对比：所有指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗7 d组间对比：A组APACHEⅡ评分、WBC及PCT水平均明显低于B组及C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

二、三组疗效对比

治疗7 d时，A组有效率为35.4%(11/31)；明显低于B组的67.7%(21/31)和C组的61.3%(19/31)，组间差异具有统计学意义(λ2=7.294，P=0.026)。治疗7 d时A组细菌清除率为41.9%(13/31)，明显低于B组的77.4%(24/31)和C组的80.6%(25/31)，组间差异具有统计学意义(λ2=12.871，P=0.002)。A组治疗7 d、28 d病死率分别为22.6%(7/31)和 38.7(12/31)，B组为16.1%(5/31)和45.2%(14/31)，C组为12.9%(4/31)和35.5%(11/31)，组间比较无统计学意义(P>0.05)。

三、不良反应情况对比

治疗期间未观察到谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素及血糖等化验指标的异常变化，3组不良反应均以胃肠道反应为主，其中A组出现2例恶心、1例腹泻；B组出现3例呕吐、1例腹泻；C组出现2例恶心、1例呕吐、1例腹泻。3组不良反应发生率依次为7.5%、10.0%、10.0%，各组不良反应发生率对比，差异无统计学意义(P>0.05)，上述不良反应未予特殊干预，均自然消退，未严重影响患者预后。

讨 论

鲍曼不动杆菌感染是对全球抗感染领域的挑战，该病原菌具备快速获得和传播耐药性的能力，可表现出多重、广泛，甚至全耐药的特征[8]，研究显示鲍曼不动杆菌感染率逐年上升，已成为医院感染的主要条件致病菌，耐药现象严重[9]。杨柳等[10]报道湖北省某中医院鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星等常用抗生素耐药率均较高；研究显示泛耐药鲍曼不动杆菌除对头孢哌酮/舒巴坦与多黏菌素耐药率较低外，对其他药物的耐药率均在90%以上[11-12]。这表明，对泛耐药鲍曼不动杆菌感染，可选用的抗生素较少，因此疾病治疗困难、疗效较差。

近年研究显示替加环素是治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染所致肺炎、菌血症的可靠药物[13]，王凯歌等[14]对泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎患者应用替加环素，临床痊愈率29.03%，细菌清除率61.29%；研究证实泛耐药鲍曼不动杆菌老年重症肺炎患者应用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦，可有效缩短患者感染控制窗出现时间[15-17]；喻文等[18]的多中心前瞻性观察虽指出多黏菌素联合替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者可导致相对较高的病死率，但仍认可替加环素的作用效果。在《鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中，替加环素也已被推荐应用。

本研究结果也提示替加环素是治疗泛耐药鲍曼不动杆菌肺感染的可靠药物，在单用条件下患者7 d痊愈率即可达到30.0%，细菌7 d清除率40.0%，这与李鑫等[19]报道结果相近。而联用亚胺培南或头孢哌酮/舒巴坦后，上述指标还有进一步提升。替加环素对泛耐药鲍曼不动杆菌的抗菌机制可能与克服或限制外排泵和核糖体的保护作用有关，研究指出鲍曼不动杆菌的耐药机制形成涉及产生β-内酰胺类水解酶、外排泵过表达、膜孔蛋白改变，因此替加环素能够抑制或扭转鲍曼不动杆菌的耐药性变化[20]。但该药物缺乏直接杀菌作用，故需要联用其他抗菌药物，参考A组结果，联用环丙沙星可能仍不足以满足临床需求。联用亚胺培南或头孢哌酮/舒巴坦则能够有效提升其抗感染效果，本研究B、C组治疗7 d时痊愈率及细菌清除率均分别上升至60.0%、77.5%，说明B、C组联合用药方案能够提升肺部感染的控制效果，这对降低病死率有一定价值。

替加环素的主要不良反应包括肝功能障碍、胃肠道反应及二重感染等，且治疗失败后患者具备较高的死亡风险。本研究未观测到肝功能损害，但少数患者出现可控的胃肠道反应，此类症状均自然消退，并未影响患者用药依从性。A、B、C组中分别出现2例、1例、3例二重感染，不排除与医院内暴露有关；同时3组均有较高的病死率，不排除与基础疾病的严重程度或重症感染有关。鉴于李昱霖等[21]通过回顾性分析对替加环素相关不良事件发出警告，结合本研究结论，在临床应用该药物过程中必须密切关注患者病情，对高风险患者，则应权衡应用替加环素的利弊，以降低用药风险。

表1 3组治疗前后APACHEⅡ评分、WBC及PCT水平对比

注：与A组对比，aP<0.05

综上所述，本研究显示替加环素不同用药方案对泛耐药鲍曼不动杆菌肺感染均有一定的治疗效果，且联用亚胺培南或头孢哌酮/舒巴坦后，患者临床及细菌学疗效进一步提升。但应用该药物可能导致一定胃肠道反应、二重感染，治疗失败后还可能提升患者死亡风险，因此用药前需权衡风险，用药期间需密切关注患者病情发展。

参 考 文 献

1 秋爽, 宋志香, 殷显德, 等. 泛耐药鲍曼不动杆菌的临床分布及药敏结果分析[J]. 山东医药, 2010, 50(27): 65-66.

2 高金丹, 方强, 苏群, 等. 替加环素治疗多重或泛耐药鲍曼不动杆菌引起的重症肺炎的疗效评价[J]. 中国抗生素杂志, 2015, 40(8): 621-625.

3 陆一丹, 张亚莉, 周浩, 等. 泛耐药鲍曼不动杆菌的体外联合药敏分析[J]. 南方医科大学学报, 2014, 34(11): 1697-1701.

4 Kwon SH, Ahn HL, Han OY, et al. Efficacy and safety profile comparison of colistin and tigecycline on the extensively drug resistant Acinetobacter baumannii[J]. Biol Pharm Bull, 2014, 37(3): 340-346.

5 Bahador A, Taheri M, Pourakbari B, et al. Emergence of rifampicin, tigecycline, and colistin-resistant Acinetobacter baumannii in Iran; spreading of MDR strains of novel International Clone variants[J]. Microb Drug Resist, 2013, 19(5): 397-406.

6 Yilmaz EM, Sunbul M, Aksoy A, et al. Efficacy of tigecycline /colistin combination in a pneumonia model caused by extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 40(4): 332-336.

7 Pan T, Liu X, Xiang S, et al. Treatment for patients with multidrug resistant Acinetobacter baumannii pulmonary infection[J]. Exp Ther Med, 2016, 11(4): 1345-1347.

8 Ni W, Han Y, Zhao J, et al. Tigecycline treatment experience against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2016, 47(2): 107-116.

9 覃红娟, 谭守勇, 邝浩斌, 等. 结核病院呼吸道分离鲍曼不动杆菌构成比及耐药趋势分析[J]. 广东医学, 2015, 36(12): 1822-1825.

10 杨柳, 高伟, 倪维, 等. 湖北省某中医院临床分离鲍曼不动杆菌及其耐药性[J]. 中国感染控制杂志, 2016, 15(2): 132-134.

11 孙成栋, 李真, 刘斯, 等. 泛耐药鲍曼不动杆菌医院感染的耐药性分析[J]. 中华危重病急救医学, 2013, 25(6): 369-372.

12 蓝敏, 何许伟, 邓俊义, 等. 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌的临床疗效评价[J]. 中国微生态学杂志, 2016, 28(2): 181-184.

13 陆薇, 陈一强, 孔晋亮, 等. 重症肺炎中泛耐药鲍曼不动 杆菌的感染危险因素及耐药性分析[J]. 国际呼吸杂志, 2016, 36(20): 1543-1547.

14 王凯歌, 谭芬, 彭红, 等. 替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎的临床疗效及不良反应[J]. 中国感染控制杂志, 2016, 15(2): 97-101.

15 许国斌, 朱金强, 张近波, 等. 替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦治疗泛耐药鲍曼不动杆菌老年重症肺炎的临床疗效[J]. 中国老年学杂志, 2016, 36(7): 1649-1650, 1651.

16 龙鼎, 喻莉, 杨军辉. 替加环素联合头孢哌酮舒巴坦钠治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌老年肺部感染疗效观察[J]. 中 华实用诊断与治疗杂志, 2016, 30(5): 512-514.

17 邵锋, 李良海. 替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重 或泛耐药鲍曼不动杆菌感染的疗效观察[J]. 内科急危重 症杂志, 2016, 22(2): 122-124.

18 喻文, 罗红敏. 与多黏菌素联合碳青霉烯类抗菌药物相比，多黏菌素联合替加环素治疗泛耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率更高：一项多中心前瞻性观察研究[J]. 中华危重病急救医学, 2015, 27(6): 544-544.

19 李鑫, 陈洋, 王之赫, 等. 替加环素单药治疗泛耐药鲍曼不动杆菌的疗效观察[J]. 中国药房, 2015, 26(8): 1101-1102.

20 Rolain JM, Diene SM, Kempf M, et al. Real-time sequencing to decipher the molecular mechanism of resistance of a clinical pan-drug-resistant Acinetobacter baumannii isolate from Marseille, France[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013, 57(1): 592-596.

21 李昱霖, 梁志欣, 王彬, 等. 替加环素不良反应回顾性分析[J]. 中国药物应用与监测, 2014, 11(2): 111-114.