系统性硬化症相关雷诺现象的研究进展*

周美菊 薛 静

(浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科，杭州 310000)

雷诺现象 (raynaud phenomenon, RP) 是由血管神经功能紊乱所引起的细小动脉痉挛性疾病，通常影响血管末梢部位。按病因可分为原发性及继发性，前者称为雷诺氏病，病因未明，单纯由血管痉挛引起，病情较轻，指端坏死发生率低；后者继发于其他疾病，主要为结缔组织病，严重者可伴发指端溃疡，指端皮下脂肪组织消失，指腹消失，指甲生长缓慢、变薄，甚至指端坏死等。系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种病因不明的全身性结缔组织病，不仅伴有弥漫性皮肤增厚、纤维化，还伴有迅速发展的多系统损害。在SSc病人中，90%～98%具有雷诺现象，15%～25%具有活动性指端溃疡，40%～50%既往发生过指端溃疡[1]，其溃疡疼痛明显，部分病人RP相关疼痛视觉模拟评分达5分以上，且SSc相关RP严重程度及发展情况变化较大。近年来，SSc相关RP临床研究较多，但其发病机制仍不清楚；治疗上，目前临床以口服药物治疗为主，而部分SSc相关RP病人传统治疗效果不佳，病情迁延不愈，疼痛难忍，甚至造成肢体残疾，后果严重。因此，寻找新的SSc相关RP的治疗方法显得尤为重要。本文重点综述近年来SSc相关RP的发病机制及治疗。

一、SSc相关RP的临床亚型

SSc相关RP的临床表现可分为外周RP及内脏RP两种。外周RP指肢端相关皮肤受累，内脏RP指内脏血管的可逆性缺血过程，其中受累较多的为心脏、肾脏。

1.外周RP

外周RP通过典型的临床表现较易识别，即手指或足趾等肢端皮肤先变白、后变紫最后转红的顺序性颜色变化，分别对应血管病变的缺血期、淤血期及恢复期。近年来，在SSc相关的血管病变方面，越来越多的证据提示甲襞微循环检测可帮助识别早期血管病变，已经被纳入了最新SSc疾病分类标准。典型的SSc相关RP病人甲襞微循环可见以下异常：血管显示不清晰，血管袢数目减少，血管畸形；血管直径变细，血流速度减低或方向改变；甚至渗出、出血、血管内血栓形成等异常[1]。早期SSc病人甲襞微循环检查异常可帮助疾病诊断，同时尽早识别雷诺现象及SSc相关血管损害，以便于早期干预。外周RP发病机制包括血管稳态破坏、血管损伤、血管神经调节异常等。

2.内脏RP

心脏雷诺现象 (cardiac raynaud phenomenon,CRP) 是多种病因导致的心肌可逆性缺血的过程，特别是继发于SSc的CRP日益受到重视。严重受累的CRP病人病理组织可见心肌收缩带心肌损伤，并可由纤维化病灶替代，心脏MRI可见心肌收缩功能障碍、血流灌注减低、心肌纤维化、射血分数下降等改变。Paul等对830例SSc并发RP的病人进行了20余年的随访研究，发现RP是老年亚组死亡的独立危险因素；在白人中，RP增加心血管疾病的死亡率，同时RP有可能是该组病人发生心血管疾病的预测因子；对于心功能正常但合并严重CRP的SSc病人，经过长期随访，进展为左心功能衰竭的几率明显高于非CRP的SSc病人，CRP提示心脏受累，并且是长期预测SSc病人进展为心功能衰竭的独立危险因素[2]，提示预后差。

另外，SSc相关肾血管受累也是重要内脏受累的表现之一。肾脏血管RP累及弓形动脉及叶间动脉，诱发缺血，激活肾素-血管紧张素 (RAS) 系统，导致强缩血管物质进一步释放，进而出现肾性高血压及肾功能恶化。

尽管已知SSc相关内脏RP对于病情评估及疾病预后十分重要，但目前针对相关内脏RP的检查和评估手段缺乏，心脏超声检查往往发现疾病的后果，而非早期改变；血管相关功能评估如血管超声、血流动力学、微血管成像等技术对内脏微血管病变的评估应用也十分有限。近年新兴的心脏MRI可更全面精准评估心脏受累，为预测CRP心肌损伤、心肌纤维化及诊断等提供了良好的评估工具[3]。

二、SSc相关RP的发病机制

原发及继发RP发病机制均不十分明确，可能与血管内皮因素、血管神经调节、炎症状态等多因素相关（见图1），主要的发病机制研究包括以下几个方面。

1.血管舒缩自稳态破坏

血管舒缩自稳态由血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经功能等复杂因素的相互作用所维持。RP的发生可能为血管自稳态遭到破坏，其中血管内皮功能障碍，导致缩血管物质如血管紧张素、内皮素-1、血栓素A2、5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT) 等产生过多或相对过多，而舒张血管的物质如一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列环素 (prostacyclin, PGI2)、内啡肽、腺苷等产生过少或相对过少，均可引起血管舒缩失调[4]。

2.血管损伤

SSc病人的血管损伤非常常见且严重，全身大小血管均可累及，且在硬皮病早期即可发生。SSc病人血管内慢性炎症导致血管内血流缓慢、瘀滞、甚至血管内血栓的形成，引起局部血流减少，组织缺血、缺氧，而组织细胞的缺血、缺氧又进一步加重血栓形成和内皮功能障碍，继而导致转化生长因子 β (transforming growth factor, TGF-β) 增多，成纤维细胞增生，反过来又加重并促进纤维化，进而影响血管，加重RP[4]。

3.血管神经调节异常

SSc相关的RP发生机制中，血管神经调节异常，如交感神经过度激活，其末端释放的神经肽也会引起血管收缩、痉挛，加重组织缺氧[4]。另外，体温调节微结构破坏也会引起或加重RP，如血管系统中的动静脉吻合、直捷通路、静脉系统和营养皮肤组织的毛细血管，这些结构的破坏导致机体难以保持体温以对抗寒冷[5]。

4.粘附分子及趋化因子参与

近年来研究表明，粘附因子和趋化因子在继发性RP发病中扮演起重要角色。可溶性粘附分子-1 (soluble intercelluar cell adhesion molecule-1,sICAM-1)、可溶性血管粘附分子-1 (soluble vascular cell adhesion molecule-1, sVCAM-1 )、单核细胞趋化蛋白-1 (Monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)是反映内皮细胞功能的重要因子。sICAM-1、sVCAM-1属于免疫球蛋白超家族成员分，多分布于细胞表面及细胞外基质。趋化因子是由白细胞及某些基质细胞分泌的细胞因子，主要作用是参与趋化炎症细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等的迁移，使其到达炎症部位。MCP-1属于β亚家族成员，其在正常机体很少表达，在介导机体产生炎症反应过程中起重要作用，与原发性RP、健康对照组相比，继发性RP病人表达sICAM-1, sVCAM-1, E-选择素、血管性血友病因子 (von willebrand factor, vWF) 水平明显升高，提示这些因子可能参与继发性RP发生、发展[5]。MCP-1诱导、趋化、激活单核细胞，促进炎症反应，导致炎症因子的产生，并提高单核-巨噬细胞在炎症中的作用，诱发血管内皮功能紊乱；MCP-1拮抗PGI2，促进局部血小板聚集、血栓形成，且导致血管收缩、缺血，加重RP。趋化因子家族中血小板因子4 (platelet factor 4，PF4) 高表达于SSc伴PAH病人体内，PF4下调FLI1 (friend leukemia integration 1，FLI1) 蛋白表达，抑制Th1细胞分泌抗纤维化的细胞因子干扰素 -γ (interferon-γ, IFN-γ)，促进Th2细胞分泌促纤维化的细胞因子白介素-4(interleukin-4，IL-4)、白介素-13 (interleukin-13，IL-13)，致使SSc病人血管生成障碍、内皮细胞功能受损、小血管稳定性受损，加重RP[6]。

5.其他因素

吸烟引起血管痉挛，加重动脉硬化，促进血管内皮细胞功能的变化，加快血小板聚集，促进血栓形成，甚至诱发动脉瘤等，可进一步加重SSc相关的RP。另外，相关基因、雌激素水平、物理因素等也可能参与RP的发生发展。

三、SSc相关RP治疗

SSc相关RP的基础治疗仍为保暖，避免寒冷刺激、情绪激动、吸烟、机械损伤等；本文重点阐述SSc相关难治性RP的局部治疗及系统治疗的新型药物和方法。

1.局部治疗

（1）硝酸甘油类外用制剂MQX-503

硝酸甘油制剂扩血管作用较强，口服吸收迅速，可用于RP治疗，但因引起头痛、低血压、心动过缓、面部潮红等不良反应而限制其应用。MQX-503是一种新型硝酸甘油制剂，是由50%卵磷脂微乳与50%硝酸甘油组成的外用制剂，旨在快速吸收，使皮肤血管舒张，改善局部组织缺血、缺氧状态，加快血流恢复速度，缩短血流恢复时间。美国的一项多中心、随机、双盲研究[7]，对35例RP病人行MQX-503治疗，通过激光多普勒测量皮肤血流值和评估冷刺激后指端血流值达到基线值所需时间，与接受安慰剂的病人比较，接受MQX-503治疗的病人血流明显改善，冷刺激后血流到达基线值的时间也较短；这种凝胶制剂与皮肤贴剂相比，头痛、眩晕、皮肤过敏等不良反应事件降低，但此制剂目前还在临床试验阶段。

（2）肉毒毒素局部治疗

目前应用于RP治疗的肉毒毒素包括A型与B型。肉毒毒素对血管舒缩功能的的干预可能通过以下途径：通过与N-乙基顺丁烯二酰亚胺-敏感融合蛋白（ 可溶性NSF蛋白）受体结合，抑制乙酰胆碱、去甲肾上腺素、P物质、降钙素相关基因肽和谷氨酸等缩血管物质的释放，进而抑制血管收缩；另一方面，肉毒素通过阻止平滑肌细胞膜上的α肾上腺素能受体的增加，使局部儿茶酚胺产生减少，从而扩张血管、诱导血管平滑肌舒张，在镇痛方面，肉毒毒素主要通过抑制外周感觉神经末梢的炎性递质的释放，间接抑制中枢神经痛觉敏化[8]。肉毒毒素指端内注射治疗SSc相关RP指端溃疡效果确切，病人指端疼痛评分显著下降，指端溃疡愈合，且手指经皮血氧饱和明显上升，甲襞微循环显示扩张毛细血管、甲下出血、血栓形成等明显好转；另外，吸烟者和女性病人在注射后其指端颜色及外观也有所改善；迄今，肉毒毒素局部治疗报道安全有效，副作用少，相关并发症主要是注射相关性的疼痛及一过性的肌无力[9]。但目前在SSc相关RP中的应用缺乏大样本、随机、对照研究。

（3）外周交感神经切除

外周交感神经切除术在运动性RP、机械性RP中的治疗已有多年历史，但在SSc相关RP的应用报道较少。Momeni等[10]报道26例次SSc合并RP病人行外周交感神经切除术，通过该手术可改善92.3%的病人的疼痛评分及降低雷诺现象发作频率，90%以上手术病人的指端溃疡愈合；其不良反应主要为感染、伤口愈合困难等，但发生率低；既往此项治疗多在RP晚期或病人难以承受时才实施，现认为，早期实施依然可以获得良好的效果。

（4）手部脂肪移植

手部脂肪移植能增加RP病人组织营养，改善组织受损、纤维化及神经痛，促进血管、神经再生，显著改善雷诺现象及指端溃疡的症状。Bank等学者对21例次经历口服药物、肉毒毒素注射、交感神经切除等治疗失败的难治性RP病人进行自体手部脂肪移植，术前和术后采用激光散斑成像来评估血流灌注情况，初步结果显示：脂肪移植病人手指血流灌注改善显著，溃疡愈合[11]。自体手部脂肪移植是一可靠、有效、安全的治疗RP的手段，尤其是对于难治性RP，但其过程要求极为精细，最严重的并发症为脂肪栓塞。此技术可能对顽固的SSc相关RP病人具有一定的应用前景。

2.系统治疗

（1）钙通道阻滞剂

原发性RP治疗推荐使用长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂 (CCB)，2016年一项纳入7项随机临床试验[12]，包括296例病人的病例系统分析，评估了口服CCB治疗原发RP的疗效，发现CCB应用可使原发性RP病人发作频率轻度降低，每周发作频率减少约1.72次。但针对SSc相关RP的治疗，CCB可能受益较小，特别是合并肺动脉高压的病人，因潜在血管扩张试验阴性的可能，CCB治疗反而增加风险，故SSc相关RP往往需要联合其他扩血管治疗方案。

（2）磷酸二酯酶-5 (PDE -5) 拮抗剂

对CCB或其他常规扩血管药物疗效不佳的RP病人，应考虑换用或加用PDE-5拮抗剂，如西地那非、他达那非、伐地那非等。通常从小剂量开始，逐渐加量应用，2～6周可初步判断疗效[13]。部分病人可合并CCB应用，前提是无CCB禁忌或副作用。由于SSc病人部分较易肺动脉高压，本身属于PDE-5拮抗剂适应症，故可较早考虑该治疗，应用过程中需监测血压变化。为防止血压过低的反应，不推荐PDE-5拮抗剂联合硝酸甘油类外用药物。

（3）内皮素受体拮抗剂

内皮素-1 (ET-1)受体拮抗剂 (波生坦、安利生坦等) 的疗效在SSc相关RP治疗中已得到证实，尤其适用于SSc合并肺动脉高压、指端溃疡、肢端循环差的病人[2]。最近有文献报告[14]，ET-1受体拮抗剂在SSc相关RP病人中，较PDE-5拮抗剂能更好地改善指端溃疡；严重的RP病人，可联合PDE-5拮抗剂；治疗3月后甲襞微循环显示，早期RP病人指端血流速度增快，粗大管袢减少，微血栓及渗出消失，指端毛细血管重建；而晚期RP病人，毛细血管形态及指端血供并无明显改变；但PDE-5拮抗剂单用并不能改变毛细血管形态。

（4）前列环素类似物

伊洛前列腺素属于前列环素类似物，能抑制血小板活化、聚集，激活腺苷酸环化酶，降低外周血管阻力，扩张小血管，它在RP治疗中效果确切。有研究[15]对50例SSc相关RP病人进行随访，连续使用10年伊洛前列腺素治疗，90%以上病人RP好转并且指端溃疡愈合，未见不良反应；另一方面，伊洛前列腺素可明显改善CRP病人胸痛、心悸等症状，降低心肌酶谱，心脏MRI观察到心肌灌注增加。伊洛前列腺素是一长期有效治疗并预防RP及指端溃疡的药物，但其目前只有静脉或吸入制剂，给药途径不便，且半衰期较短，对难治性RP的临床应用仍受到限制。

新型前列环素类似物：曲罗尼尔是一种新型依前列醇的三环联苯胺类似物，在室温下化学结构稳定，故皮下注射、静脉注射或吸入等多种治疗方法均可。它可改善血流动力学，改善内皮细胞功能，降低肺动脉压力、改善周围循环。使用曲罗尼尔电离子透入疗法明显改善指端血流及温度，改善指端外观，降低疼痛评分，减少溃疡发作，促进溃疡愈合[16]。

（5）新型治疗药物

Rho激酶抑制剂：Rho激酶属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其在肌动蛋白细胞骨架的组成中扮演重要角色。Rho激酶介导α-2c-去甲肾上腺素受体从高尔基复合体到平滑肌细胞表面的再定位，从而形成Rho/RacGTPases，后者可介导血管收缩。Rho激酶不仅促进氧化应激、炎症、血栓、纤维化等的形成，而且介导平滑肌细胞收缩、增殖、迁移，扩张小血管，降低内皮细胞张力。Fava等研究结果显示服用法舒地尔2小时左右RP病人指温恢复时间及指端血流无显著性改善。但据Rho激酶抑制剂的作用机制及SSc相关RP的发病机制，Rho激酶抑制剂主要改善小血管舒缩功能、血管再生及内皮细胞功能，而这一过程本身非常缓慢，短期应用效果欠佳可能是由于该研究设计观察时间较短所致[17]。

可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：Riociguat是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，现已被美国FDA批准用于治疗肺动脉高压。Riociguat增加cGMP介导的血管扩张，抑制TGF-β，改善纤维化，因此也可用于改善RP及指端溃疡；一组单剂量、随机、双盲、对照研究显示，Riociguat改善SSc相关RP病人的指端血流，较对照组增加60%，且病人均对Riociguat耐受性良好[18]。故推荐用于基础药物治疗失败的难治性RP且合并肺动脉高压的SSc 病人[19]。

生物制剂-IL-6受体拮抗剂：近年来，IL-6受体拮抗剂雅美罗（托珠单抗）在SSc中的治疗炙手可热，但在SSc相关RP中研究很少。Lancet发文[20]表明妥珠单抗明显改善SSc病人的心肺功能，改善生存期及预后，对SSc相关的RP也有一定的改善作用，减少RP发作频率及严重程度，改善微血管功能，但指出，对于RP所致的指端溃疡可能存在感染风险，需慎用。

四、总结与展望

SSc继发RP发生机制涉及血管舒缩功能、多种炎症相关因子及组织趋化因子等，进而影响血管内皮功能，发病机制的深入研究为开发新型治疗、精准治疗干预手段提供靶点。治疗包括局部及系统药物治疗，还有外科手术治疗，涉及机制复杂多样。未来，更多局部及系统治疗对难治性SSc相关RP联合应用，可进一步提高病人生存质量、改善疾病预后。新型的RP评估手段、靶向药物治疗及免疫治疗将是RP研究的新方向。