氢吗啡酮用于癌性疼痛治疗的研究进展*

郑碧鑫 宋 莉 刘 慧1

（四川大学华西医院疼痛科，成都 610041）

疼痛是癌症病人的常见症状，约25%～30%病人在癌症初诊时即有疼痛发作，随着病程的进展60%～90%癌症晚期病人会发生中到重度的疼痛[1,2]，其中相当一部分癌痛病人甚至会出现对镇痛药物疗效反应差以及不能耐受药物不良反应[3]，给癌症病人带来极大的痛苦。以吗啡为代表的阿片类镇痛药物是治疗中、重度癌痛的首选药物，然而吗啡在临床运用中产生呼吸抑制、药物耐受等不良反应，以及药物剂型和药代动力学方面的不足，促使更多新型阿片类药物的研发。氢吗啡酮 (Hydromorphone,HM) 是一种吗啡的半合成衍生物，不良反应较吗啡少且药代动力学更稳定[4]，自1926年临床运用至今已被广泛用于急、慢性疼痛治疗。国产氢吗啡酮注射剂2012年获准上市，口服制剂不久也将应用于临床。

近年来，氢吗啡酮在癌痛治疗中的应用日益增多，临床研究也不断深入，本文将从氢吗啡酮的临床药理学、不同给药途径、药物不良反应等几方面综述，旨在为氢吗啡酮在癌痛中的应用提供依据。

一、氢吗啡酮的临床药理学

氢吗啡酮的化学结构与吗啡大体相同，主要是将C环改造，将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮，使得镇痛作用增强且更易透过血脑屏障。氢吗啡酮可通过口服，肠外（静脉注射，皮下注射）以及鞘内途径给药，主要作用于µ阿片受体，对δ受体有较弱的作用，而对κ及ε受体没有作用，由肝脏代谢肾脏排出。氢吗啡酮被肝脏的葡萄糖苷转化为氢吗啡酮-3-葡糖苷酸 (3-glucuronide, H3G)和双氢异吗啡-3-葡糖苷酸，因不产生吗啡的代谢产物，即吗啡-3-葡糖苷酸 (morphine-3-glucuronide,M3G) 和吗啡-6-葡糖苷酸 (morphine-6-glucuronide,M6G)，减少了肾损伤、呼吸抑制等不良反应[4,5]。但值得注意的是，氢吗啡酮产生的H3G与吗啡代谢产生的M3G均具有神经兴奋作用，H3G神经兴奋性为M3G的2.5倍。在大鼠的动物研究中，其神经兴奋性主要表现为强直阵挛性抽搐、肌阵挛、触摸诱发情绪激动。临床出现这样的情况特别是伴随意识混乱、肌阵挛或其他神经毒性作用时均应考虑更换另一种阿片类药物。氢吗啡酮不通过肾脏清除其有活性的代谢产物，在尿液中以代谢产物H3G排出，可减少肾功能不全病人使用吗啡时由代谢产物M6G引发的过度镇静和恶心。在药效学方面，氢吗啡酮的镇痛作用是吗啡的5～10倍，且起效时间更快，静脉给药后5 min起效，20 min后达到峰值血药浓度，口服给药约62%经肝脏首过消除，通过血脑屏障的消除半衰期是28 min，低于吗啡(166 min)。此外，氢吗啡酮的不良反应存在封顶效应，当镇痛需求增加时可以随时追加药量，加药后镇痛效能增加，药物血浆浓度保持恒定，停止给药后血药浓度很快降低，使药物的不良反应不会随药物剂量的增加而加重。

二、氢吗啡酮在癌性疼痛中的应用

欧洲姑息治疗学会 (European Association of Palliative Care, EAPC) 推荐氢吗啡酮与吗啡一样可作为中、重度癌痛首选的第三阶梯阿片类药物[6]，Meta分析结果也表明氢吗啡酮与吗啡和羟考酮一样具有良好的镇痛效能[7]。根据疼痛强度，肿瘤病程以及病人情况个体化选择口服，肠外（静脉注射，皮下注射）以及鞘内给药途径从而使癌痛病人最大获益。

1.口服给药

口服给药是最简单、经济的给药模式，氢吗啡酮有多种口服剂型：粉剂、溶液、即释片剂、改良剂型。药物在上段小肠吸收，主要在肝脏代谢，肾脏排泄，形成水溶性代谢产物。口服药物中约有62%在肝脏进行首过消除，口服生物利用度波动在1/2～1/8。口服的即释剂型，起效时间大约为30分钟，药效维持约4小时。而推拉泵式或其他缓释改良口服剂型，生物利用度与即释剂型相似，药效维持时间为12小时或24小时，视具体剂型而定。

OROS®(Osmotic Release Oral System) 氢吗啡酮缓释剂由坚硬的外壳包裹药物，无法通过咬碎接触到药物，受体内酸、碱环境和其他药物的影响小，运用了Alza公司的口服渗透泵技术，以渗透压作为释药动力，血药浓度变化小，镇痛作用持久，在癌痛病人中已获得满意疗效。因为释药口细小和悬液的黏度高，很难用针头或口吸的方法达到滥用的目的，增加了用药安全性。韩国一项多中心研究[8]显示，口服OROS®氢吗啡酮缓释剂能显著减少爆发性疼痛 (breakthrough pain, BTP) 的发生，癌痛病人日均BTP次数从3.67次降至2.44次。Gardner等[9]发现OROS®氢吗啡酮缓释剂除减少BTP和即释解救药物的用量外还能有效提高病人的生活质量（特别是睡眠质量）和满意度。Hanna[10]等的研究观察了OROS®氢吗啡酮缓释剂长期使用的有效性和安全性，慢性癌痛病人接受每日1次OROS®氢吗啡酮缓释剂治疗持续1年，结果显示：每日1次OROS®氢吗啡酮缓释剂(43.7±28.14 mg)疗效满意，简明疼痛评估量表 (brief pain inventory, BPI) 评分稳定于轻中度疼痛水平。一项多中心前瞻性研究也表明OROS®氢吗啡酮缓释剂对使用了其他镇痛药物(如非阿片类、弱阿片类、强阿片类)疗效不理想病人也有很好的镇痛作用[11]。此外，从药物-卫生经济学角度来看，与羟考酮等其他阿片类药物相比，OROS®氢吗啡酮缓释剂具有更高的成本效用比。一项非劣效性随机、双盲研究结果显示，中国人群使用每日1次8～32 mg氢吗啡酮缓释制剂和每日2次10～40 mg羟考酮控释制剂在缓解中重度癌痛疗效相当[12]。由于OROS®氢吗啡酮缓释剂尚未获准进入我国，目前还缺乏临床使用的经验。

Palladone胶囊是另一种每日1次的氢吗啡酮缓释制剂，其设计与OROS不同，Palladone胶囊内含氢吗啡酮控释小丸。口服后，在较长的时间内小丸持续释出氢吗啡酮，较普通制剂释药缓慢，必要时可洒于食物中或经食道给药。OROS®和每日1次的Palladone均适用于慢性癌痛的治疗和控制，氢吗啡酮每日1次给药疗法比即释疗法更有效安全。由于Palladone与乙醇混服可使控释小丸溶解导致氢吗啡酮中毒，制造商Purdue制药公司在2005年已经将该产品撤市。

2.肠外给药

（1）皮下注射

氢吗啡酮溶解度高，与其他药物相容性好，适合于持续皮下输注。微创皮下给药操作简便，对输注部位要求不高，是一种值得尝试的方法，主要适用于不宜或不能耐受胃肠道给药，以及对口服给药依从性差的癌痛病人，氢吗啡酮持续皮下输注与静脉镇痛泵持续输注镇痛效果相当。皮下注射吗啡和氢吗啡酮处理BTP的研究提示氢吗啡酮疗效优于吗啡，皮下注射氢吗啡酮对52%中度爆发痛有效，对87%中重度爆发痛有效[13]。氢吗啡酮口服给药与皮下注射等效镇痛剂量约为2:1，应个体化用药，预防不良反应的发生，同时皮下注射给药时应注意检查蝶形针情况并观察局部是否出现硬节、红肿等反应。

（2）静脉给药

静脉给药后药物直接进入血液循环，起效快、首过消除作用小、生物利用度高。当病人无法从无创给药中获益时可以选择静脉给药。病人静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)是实现个体化给药最有效的给药方式，可用于控缓释阿片类药物的剂量滴定和缓解中重度癌痛的持续治疗。氢吗啡酮静脉给药后5分钟内起效，在血浆浓度达到峰值后8～20分钟发挥最强镇痛作用[5]，随后药物分布于肝脏、脾脏、肾脏和骨骼肌。从口服改为静脉给药时，等效剂量约为3:1～2:1[14]，静脉输注或PCIA给予初始剂量一般为0.1～0.2 mg，持续输注或背景剂量一般为2 μg (kg·h)。

3.鞘内给药

鞘内给药是治疗晚期顽固性癌痛的有效手段，多学科鞘内镇痛专家共识 (the polyanalgesic consensus conference, PACC) 推荐氢吗啡酮作为一线阿片类药物应用于鞘内镇痛[15]。人体的脊髓广泛分布有阿片受体，鞘内的氢吗啡酮可直接作用于脊髓的阿片受体发挥强大的镇痛作用。鞘内注射100 μg氢吗啡酮镇痛效果相当250～500 μg吗啡，高浓度的氢吗啡酮制剂可达100 mg/ml，因而优于吗啡，并有取代吗啡的趋势。国外有研究显示：晚期癌痛病人使用氢吗啡酮鞘内自控镇痛能显著降低病人的VAS评分，提高满意度。该项研究纳入58名病人，其重度疼痛发生率从84.2%降至35.2%[16]。此外，一些将鞘内注射氢吗啡酮用于术后镇痛的临床资料也值得参考。石波等研究显示：鞘内注射布比卡因联合氢吗啡酮能安全有效的用于剖宫产手术，缩短阻滞起效时间，延长镇痛时间，减少围术期寒战的发生[17]。Anderson的一项回顾性分析研究表明：吗啡鞘内镇痛治疗失败的慢性非癌性疼痛病人换用氢吗啡酮后，镇痛效能增加，不良反应减少，提示氢吗啡酮比吗啡更适合于鞘内镇痛[18]。随着氢吗啡酮临床运用增多，今后会有更多研究来验证其在癌痛病人中鞘内注射的安全性和有效性。

三、不良反应

与其他阿片类药物一样，氢吗啡酮常见的不良反应为恶心、呕吐、便秘、头晕、尿潴留、皮肤瘙痒等。有学者认为氢吗啡酮的瘙痒和恶心的发生率低于吗啡，但是更多学者认为两者的毒副作用相近。Hanna等[19]观察到口服OROS®氢吗啡酮缓释剂的癌痛病人发生的不良反应中恶心占35.3%，便秘占32.4%，呕吐占22.1%。一项纳入13篇共1208例病人接受氢吗啡酮治疗癌性疼痛的系统评价结果显示[14]：氢吗啡酮与吗啡和羟考酮的不良反应相似，但病人对氢吗啡酮的不良反应耐受性优于吗啡和羟考酮。也有病例报道显示：肾功能不全的病人使用氢吗啡酮后出现肌阵挛、异常疼痛、躁动不安等神经毒性反应，其机制可能与代谢产物H3G的作用相关[20]。目前对于氢吗啡酮依赖性方面的研究较少，但已有动物实验证实长期注射氢吗啡酮后会出现戒断反应，表明其具有躯体依赖性的可能[21]。另外，有病例报道病人使用氢吗啡酮后出现严重窦性心动过缓至心跳停搏7.12秒，考虑其机制可能为氢吗啡酮作用于窦房结节上的δ受体致迷走神经过度兴奋而引起，这一不良反应虽罕见，但仍需引起临床医生的警惕[22]。

四、结语

氢吗啡酮因其独特的化学结构在临床癌痛管理中表现出较吗啡更多的优势。根据镇痛需要选择口服，肠外（静脉注射，皮下注射）以及鞘内给药等途径个体化用药能为癌痛病人带来获益。尽管已有许多临床研究证实氢吗啡酮在癌痛病人中运用的安全性和有效性，今后仍需更多高质量多中心大样本的随机对照研究为临床癌痛管理提供更多的证据。