丙泊酚注射痛及其预防的研究进展*

刘 英 熊虹飞 牛晓丽 薛荣亮 李思远

（西安交通大学第二附属医院麻醉科，西安 710004）

自1977年首次进行临床试验，到1989年正式应用于临床以来，丙泊酚以其快速起效，平稳诱导，迅速消除，以及术后恶心呕吐发生率较低等优点而被广泛应用于成人及儿童的临床麻醉以及满足多种镇静需求。但在诸多优点之外，最突出的是注射痛问题，该问题在美国麻醉医师评选的困扰临床麻醉工作的前33条项目中位列第7[1]。据文献报道，在成人麻醉诱导时，丙泊酚注射痛发生率为28%～90%，甚至更严重，儿童的发生率为30%～90%[2]。注射痛不仅对诱导中的血流动力学产生影响，更重要的是影响病人尤其是小儿的身心健康。国内外许多学者对丙泊酚注射痛的预防方法进行了研究，探索出了包括药物预防、物理处理、改良制剂配方等多种有效的预防方法。目前丙泊酚注射痛的机制也已得到研究，并有数种假说提出。虽然丙泊酚注射痛引起了较高关注度，但多数研究的关注点是研究某一具体预防方法是否有效。为了弥补系统的注射痛机制和预防方法的回顾性文献较少这一空缺，本文对当前国内外有关研究文献进行综述，以方便其他学者对丙泊酚注射痛的研究进展有快速有效的了解，为进一步的研究提供理论依据。

一、丙泊酚注射痛的可能机制

引起丙泊酚注射痛的明确机制目前医学界尚无定论，当前观点认为其注射痛有即发痛和延迟痛两个成分。其中即发痛机制可能为该药的非生理性渗透浓度或pH值过高直接作用于所接受注射静脉的游离神经末梢，后经由Aδ纤维向中枢神经传递神经冲动，进而引发痛觉。该部分的疼痛可能与水溶液中游离的丙泊酚浓度有一定关系[3,4]。丙泊酚的分子质量为178，纯品室温下为无色液体，溶剂是10%的甘油三酯脂肪乳剂。丙泊酚制剂渗透浓度为303 mmol/L，近乎等渗，pH 为6.0～8.5，并不高，属于人体可接受范围，因此，非生理性渗透浓度过高或pH值机制是否导致即发痛，尚需进一步研究。延迟痛是在经过15～25 s之后的再发疼痛感觉，推测其机制为丙泊酚作用于静脉内皮组织，进而激发激肽释放酶-激肽系统生成缓激肽，使血管扩张，通透性增加，引起游离丙泊酚与血管内壁神经末梢接触而致痛[4]。有研究表明注射痛与前列腺素，尤其是前列腺素E2有关[5,6]。此外还有研究表明，丙泊酚注射痛机制是多重的，不仅与瞬时受体电位锚蛋白1 (transient receptor potential ankyrin1, TRPA 1) 和瞬时受体电位香草酸1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1) 有关，而且涉及 γ-氨基丁酸 A (γ-aminobutyric acid A, GABAA) 活化受体的下游电压门控通道[7]。总体看来，与注射痛有关的因素有：水溶液中游离丙泊酚的浓度，制剂类型，油脂溶剂，注射技术（注射部位、注射速度、静脉输液、穿刺技术、注射器材料）、血液缓冲作用、过滤处理以及年龄等。

二、丙泊酚注射痛的预防

1.一般方法

（1）注射技术

首先注射部位与注射痛之间有一定的关系，据Lee等[8]的研究显示，选择手背静脉时注射痛发生率为30%～80%，选择肘前区静脉时为5%～35%。原因可能是在大型静脉血管注射时，游离丙泊酚浓度降低速度较快；另一种可能是手背静脉与肘部静脉的内皮细胞成分不同。其次，注射速度与输液速度也影响注射痛，当慢速静注给药或给药时停止其他液体输入，注射痛发生率将降低，其疼痛程度也将下降。另外，用内径0.2 μm的过滤器加以过滤也可以减低其发生率和强度，但5 μm孔径的过滤器却不能有效缓减注射痛[9]，其机制可能是细小的玻璃或塑料颗粒、水相不溶性的丙泊酚颗粒和一次性塑料注射器表面的硅润滑油被滤过，而减轻了对丙泊酚的污染，改变了药液的流动形式[10～12]。

（2）丙泊酚制剂的温度

有文献显示，与室温 (20～23℃)的丙泊酚相比，4℃～5℃的丙泊酚可显著减低疼痛的发生率和强度，但丙泊酚的药效不发生改变，可能机制在较低温度环境中生物化学级联反应——激肽瀑布样释放反应减弱，以致达不到疼痛的阈值[13]。而目前尚无研究显示最易引起局部注射痛的温度范围。

（3）稀释

以5%的葡萄糖注射液稀释后可能由于降低了游离丙泊酚浓度而使疼痛的发生率下降。

然而Jalota[14]等的研究指出，改变丙泊酚的温度，调整给药速度以及使用微孔过滤器并不能明显缓解注射痛。同时，张利勇[15]的研究表明，经上肢或下肢静脉输入对疼痛的发生率并无影响。

2.改良剂型

（1） 替换长链脂肪乳

临床医学显示[16]，以中长链脂肪乳［中链三酰甘油 (medium-chain triglyceride, MCT)与长链三酰甘油 (long-chain triglyceride, LCT) 1:1混合］替代丙泊酚中传统长链脂肪乳的制剂可有效缓解疼痛。其作用机理可能是中、长链脂肪乳剂 (MCT/LCT) 内的游离丙泊酚浓度相对减低，从而使疼痛得以缓解。

（2）环糊精制备非乳化剂

非乳化剂制剂主要成分为丙泊酚微乳以及丙泊酚环糊精。Morey等[17]选用24%的羟丙基-γ-环糊精配合丙泊酚对病人进行静脉注射，疼痛虽可耐受，但环糊精浓度需在45%以上，此浓度会出现一定的毒副作用。此外，他还发现若选用1%～8%的泊洛沙姆188 (poloxamer 188) 与1%～1.5%脂肪酸钠 (sodium aliphatate) 制作成1%的澄清透明型丙泊酚微乳（该微乳中水相内游离丙泊酚为正常丙泊酚浓度的6倍），注射时病人将产生严重的疼痛，但若选用12%泊洛沙姆188联合0.6%聚乙二醇660(polyethylene glyc01)制成1%的丙泊酚微乳，病人的注射痛将可耐受。究其原因，可能是丙泊酚微乳制作原料和方法不同。

（3）微粒脂肪乳制剂

小微粒的丙泊酚脂肪Anepo[18]，可有效减低丙泊酚注射痛，但其作用原理尚未明确。

（4）丙泊酚前药

已有几种水溶性丙泊酚前药合成成功，其中GPll5715 (C13H1905PNa2) 磷酰基 -O-甲基 -2，6-二异丙酚研究较多，其临床应用的安全性、耐受性以及药效均较高，已开始临床应用，其注射痛显著低于常规丙泊酚药剂。

（5）改变制剂中脂质的含量

研究显示减低丙泊酚脂肪乳中脂肪含量（如将大豆油含量降低5个百分点）与增加丙泊酚的浓度（如将20 mg/ml 丙泊酚制剂浓度增加到50 mg/m1），药剂的药效不出现任何变化，但注射痛却会增加。这可能是由于水溶液中游离丙泊酚浓度上升所致。

3.药物预防

（1）辅以局麻药物缓解注射痛是目前广泛使用的方法。其中利多卡因联合丙泊酚是减轻疼痛最为常用的方法[19～22]。根据用药方式不同：①预先注射：即注射丙泊酚前给予利多卡因；②联合用药：即将丙泊酚与利多卡因混装在同一个注射器内；③静脉闭塞后用药：即先用止血带闭塞静脉40～100 s，然后静脉注射利多卡因和丙泊酚三种方法。但三种法方法有效性无一致结论，且关于利多卡因的推荐容积和浓度尚无共识。利多卡因联合丙泊酚减轻疼痛的作用机制与以下因素相关：①利多卡因通过局部血管，发挥区域阻滞作用；②混用改变了丙泊酚pH值，降低了水相浓度、渗透压等理化性质而减少对血管壁的刺激；③脂质溶剂增加了利多卡因的扩散能力，增加了其局部麻醉作用；④丙泊酚制剂激发激肽系统和促进前列腺素释放，改变了血管壁的通透性，暴露了神经末梢，因此更有利于利多卡因发挥局部阻滞作用[23]。亦有其他有效的局部麻醉药物如利诺卡因[24]。

（2）阿片类镇痛药物联合丙泊酚用药，可缓解病人的疼痛感觉。已有多项研究显示，预先给予小剂量阿芬太尼[25]、瑞芬太尼[26,27]、舒芬太尼[28]、雷米芬太尼[29]后，再注射丙泊酚，病人疼痛情况显著改善，这与阿片类能够作用于中枢神经和外周神经有关。此外，阿片受体部分激动剂布托啡诺也是有效的注射痛防治药物。但就目前研究而言，尚未完全明确阿片类镇痛药联合丙泊酚用药可减轻疼痛的作用机理。

（3）其他麻醉药

Cereda等[30]研究发现安眠剂量和亚麻醉剂量的硫喷妥钠可有效缓减丙泊酚注射痛。此外，地佐辛[31]、氯胺酮[32]、曲马多[24]也可有效缓解注射痛。诱导之前预先给予一氧化二氮 (N2O)吸入，也可有效缓解注射疼痛[33]。

（4）非甾体抗炎药

该类药物可以有效抑制人体内生成环氧合酶，进而抑制前列腺素以及激肽级联反应，最终减轻人体的疼痛感。Fujii[34]研究显示，行止血带静脉闭塞后，静脉注射酮咯酸15 mg，2 min后注射丙泊酚时病人疼痛感显著减弱。还有研究证明氯诺昔康[35]对丙泊酚注射痛有缓解作用。

（5）其他药物

段慧婵等[36]研究表明注射地塞米松0.2 mg/kg后2 min，再注射丙泊酚也可减轻病人的疼痛感。此外，止吐药如甲氧氯普胺[37]、托烷司琼[38]、恩丹司琼[39]也有预防作用；肾上腺素系统药物如可乐定、麻黄碱[40]亦有效；还有硫酸镁、对乙酰氨基酚[41,42]以及硫酸镁混合利多卡因[43]等均有报道。

综上所述，在临床工作如果可能应尽量选择相对较粗大的静脉（如肘正中静脉）进行注射；尽量使用丙泊酚中长链脂肪乳；丙泊酚和利多卡因制成混合液之后注射；预先使用有效其他预防药物等措施来降低注射痛的发生率。在目前注射痛机制未明了的情况下，实践中通过多种方法进行预防，虽然取得了一定的效果，但仍未能达到满意的水平，其发生率仍为32%～48%。如此看来，只有从致痛机制上着手研究，才能使注射痛这一问题得以真正解决。