感觉神经元中MrgC11和μ阿片受体的寡聚化增强吗啡的镇痛效果

μ阿片受体(MOR)的激动剂吗啡是治疗急性痛和慢性痛主要的镇痛药物。吗啡的镇痛作用主要是由表达在背根神经节(DRG)和三叉神经节初级感觉神经元上的MOR介导。研究表明，G蛋白偶联受体(GPCRs)与MOR形成的异聚复合体，可以作为新的治疗疼痛靶点且具有较少的副作用。而MrgC作为GPCRs相关的一种亚型C，大多数表达于DRG的小直径神经元上，当激活MrgC时可以发挥镇痛作用。研究者探讨MrgC11通过调节MOR增强吗啡镇痛作用的机制。研究发现：（1）MrgC11和MOR在DRG神经元中大量共表达，并形成异源复合物。MrgC11通过其C端结构域(CTD)与MOR发生相互作用。在细胞水平进一步证明，人体中存在的与MrgC具有同源性的MrgX1和MOR也能形成异聚体复合物。（2）采用BAM8-22激活MrgC11，可以诱导MrgC11和MOR的共同内吞作用，并促进MrgC11和MOR进入循环通路，重新插入到质膜上。（3）MOR通过抑制cAMP信号通路产生镇痛作用。而活化MrgC11可增强急性吗啡对cAMP的抑制作用，进而加强镇痛作用；同时，可减少慢性长期使用吗啡治疗后cAMP的过度活化。（4）在体实验证明，当鞘内注射MrgC激动剂BAM8-22并联合使用MOR激动剂吗啡时，可增强低剂量吗啡的镇痛作用且减少了吗啡产生的副作用；同时，钙成像实验表明，当二者联合使用时，可以显著抑制DRG中辣椒素引起的胞内Ca2+浓度增加；当仅使用MrgC11-MOR的激动剂BAM22时，同样可以有很好的镇痛效果。（5）在Mrg敲除的小鼠中，无论是神经病理痛还是炎性痛，当鞘内给予吗啡时，镇痛效果均减弱。钙成像实验表明，在Mrg敲除小鼠的DRG神经元中，吗啡对Ca2+的抑制作用显著降低。综上所述，感觉神经元中MrgC11和μ阿片受体的寡聚化增强吗啡的镇痛效果。