糖尿病在急性胰腺炎发生发展中的作用

段鹏羽 孙备 王刚 曹成亮

急性胰腺炎(AP)时胰腺局部炎症可严重损伤散布在胰腺组织中的胰岛α细胞、β细胞，使胰高血糖素分泌增加和胰岛素分泌减少，最终引起机体血糖升高，称之为胰源性糖尿病。近年研究表明，糖尿病本身亦是导致AP发病的危险因素之一。AP与糖尿病都是复杂的全身多系统功能紊乱性疾病，糖尿病与AP相辅相成，胰腺炎症可加重糖尿病，而糖尿病亦可加重胰腺感染程度，且感染与血糖升高可互为因果。机体血糖升高与重症AP(SAP)发病密切相关，并且是其预后不良的危险因素之一[1]。2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比，AP发病率显著增高，普通人群中AP的发病率是30.1/100000人年，而糖尿病患者中AP的发病率是54.0/100000人年[2-7]。本文就糖尿病在AP病程演进中作用的最新研究做一综述。

一、发病机制

1．高脂血症：糖尿病患者机体长期处于高血糖和胰岛素不足或胰岛素抵抗等状态下，胰岛素的生物调节作用发生障碍，导致脂质代谢紊乱，可出现高脂血症，尤其酮症酸中毒者血脂升高更为明显。约20%～90%糖尿病患者伴有高脂血症[8]。1型糖尿病患者体内胰岛素缺乏，从而引发脂肪组织的酯酶活性降低，三酰甘油(TG)清除障碍，高密度脂蛋白(HDL)代谢活性加快，最终产生高TG和低HDL的情况。2型糖尿病患者本身体内胰岛素水平较高、脂肪合成较多，可产生内源性高TG血症和高胆固醇血症。内源性高TG血症会明显加重AP病理损伤程度，Mössner等[9]在大鼠胰腺腺泡细胞培养液中加入脂肪酸，结果显示腺泡细胞受到的损伤程度与脂肪酸的作用时间和浓度呈显著正相关。由于胰岛素作用不足以及各种升糖激素的不断增多使脂肪分解加速、利用减慢，机体TG水平明显升高甚至产生乳糜血症。胰脂酶分解胰毛细血管内高浓度的TG，产生高浓度的游离脂肪酸和卵磷脂在胰腺腺泡细胞附近大量堆积，损伤胰腺及胰周组织，加重炎症损伤程度；高浓度的游离脂肪酸亦可引起胰腺毛细血管内微血栓形成，导致胰腺供血不足，胰腺组织发生缺血性坏死[10]。高脂血症诱发或加重AP主要与胰腺组织的损伤、水肿、坏死等病理过程紧密相关。高脂血症时机体血液黏稠度增加,血液流变学异常，而血液流变学状态异常则是AP重症化的主要原因之一[11]。高TG可激活血小板，释放大量具有强烈缩血管作用的血栓素A2(TXA2)，而具有扩血管作用的前列腺环素(PGI2)分泌减少，导致TXA2/PGI2失衡，加重胰腺微循环障碍。这种胰腺血管内易于产生血栓及血管内皮损伤的情况显著促进了胰腺炎的病程发展。因糖尿病而长期存在的血脂紊乱易引发胆结石。有研究报道糖尿病患者AP的发病率与年龄的增长呈一定的相关性，但与胆石症的关系更为密切[12]。胆石症可使胆胰管共同开口处痉挛造成壶腹黏膜损伤水肿，从而引起胆道感染及胆汁、胰液无法正常排泄，最终导致胰腺炎的发生。

2．炎症反应：急性和慢性高血糖都被认为是一种前炎症状态[13]。持续性高血糖状态与AP患者全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的发生存在一定的关联[14]。动物模型实验中，高血糖通过增加炎症损伤和细胞死亡程度使胰腺腺泡细胞大面积萎缩，从而加重胰腺炎症程度[15]。动物实验和临床研究均显示，高血糖状态下的白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及环氧化酶-2(COX-2)等炎症介质水平显著增加[15-16]，且IL-6、IL-18浓度的升高与AP病变严重程度呈明显正相关。在雨蛙素诱导的小鼠AP模型中，TNF-α表达增加呈现时间依赖性，而TNF-α抑制剂则可有效延迟AP的病情发展[17]。分子生物学检测显示，高血糖大鼠肝组织的核转录因子(NF-κB)活性显著增强；而在AP的炎症反应中，腺泡细胞内NF-κB的过度激活也参与介导了胰腺局部和全身的炎症反应进程，而抑制NF-κB的活化可明显减轻胰腺组织及全身的炎症反应程度[18]。解偶联蛋白2(UCP2)存在于胰腺在内的多种组织中，当其在胰岛细胞表达增加时，通过加速线粒体的氧化磷酸化解偶联进程。当ATP生成减少时ATP/ADP比值下降，使细胞膜K+/ATP通道打开增加，导致细胞膜超极化，继而Ca2+通道关闭，抑制Ca2+的内流，使血液中的Ca2+浓度明显增高[19]。研究证实Ca2+升高的水平与血淀粉酶活性以及胰腺组织病理改变程度呈正相关[20]，且使用钙通道阻滞剂维拉帕米可阻断胰腺腺泡细胞内Ca2+水平的异常升高，从而减轻大鼠AP的炎症反应程度并缓解AP病情[21]。

3．免疫功能紊乱：糖尿病患者由于长期处于高血糖状态多伴随免疫功能紊乱，而免疫功能异常是AP病情恶化的重要因素之一[22-24]。在AP发病早期，机体免疫过激释放大量细胞因子及炎症递质引发SIRS；而在病程中后期，机体会相应产生代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammratory response syndrome, CARS)，使其处于免疫抑制状态，从而增加了全身性感染的危险性和病死率[25-26]。胰岛素正常的生理功能可通过刺激胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)发挥细胞增殖、蛋白质合成的作用，并且可以保护细胞避免发生凋亡反应，提高机体免疫力，降低感染的发生率；而在高血糖时，细胞因子可直接降低胰岛素诱导的胰岛素受体(IR)和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的磷酸化作用，引发胰岛素抵抗，从而促使胰腺感染的发生难以控制，并增加并发症的发生率。

4．氧化应激：糖尿病时的低HDL血症可引起内皮细胞功能损伤，使低密度脂蛋白(LDL)更易发生氧化修饰反应形成氧化型LDL，从而增加超氧阴离子自由基(O2·-)的大量产生，使一氧化氮(NO)失活，导致内皮功能障碍，对胰腺微循环造成严重损伤。高血糖状态也会导致组织缺血缺氧，使线粒体呼吸链中泄漏的氧衍生自由基增多，从而对胰腺组织产生负性影响。系统循环中血糖浓度升高时，细胞内糖水平也会相应升高，而细胞内葡萄糖则主要通过无氧和有氧2种方式被利用。由额外增加的葡萄糖所引发的过度氧化作用增加了细胞内自由基和过氧化物的产生，从而导致氧化应激的发生，尤其见于单核细胞、巨噬细胞等。研究显示趋化因子受体CCR2+的吞噬细胞参与了胰腺组织的病理学损伤[27]。糖尿病时血管内皮细胞反应性氧化物(ROS)产生增多，超过了抗氧化酶的处理能力，通过酶系系统(如各种氧化酶)与非酶系系统过度产生氧自由基，导致机体处于氧化应激状态，使脂质、蛋白质和氨基酸发生氧化损伤，并且增加的ROS还会诱导单核细胞内各种炎症因子的过表达，通过激活MAP激酶(MAPK)中的p38和JNK-1，使炎症递质释放增加，从而加重了AP时的炎症反应程度。可见，促炎细胞因子和氧化应激在AP中的相互作用形成了一个恶性循环[28]。

5．其他：糖尿病时长期高血糖导致ROS过度表达，在ROS介导下高血糖抑制胰岛素转录激活因子表达，使葡萄糖进入己糖胺生物合成旁路途径增多，且体内许多蛋白质形成晚期糖基化终末产物(AGEs)，通过与胰岛β 细胞上的AGEs受体结合发生氧化反应，诱导胰岛β细胞产生过多的氧化应激产物，从而加重AP病程进展[29]。

晚期糖基化终末产物受体(RAGE)亦可在胰腺组织中大量表达，并受高血糖及AP病程的影响。在高血糖小鼠模型中，2种RAGE蛋白(RAGE5,6)的表达均明显下降，且这种下降与AP的加重有着密切的关系。高血糖可通过增加其他RAGE生成并减少可溶性RAGE的表达进一步加重AP病情[30]。

二、诊断

明确患者糖尿病诊断并不困难，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L即可确诊。明确患者是否患AP也不难，根据诊断标准：急性发作剧烈而持续的上腹疼痛，伴恶心、呕吐及发热；血清淀粉酶≥正常值上限3倍；AP时特征性的CT表现；排除其他急腹症。但能否在糖尿病患者合并发生AP时排除干扰因素快速明确诊断才是有效改善其预后的关键。糖尿病患者在日常生活中会有多饮、口干、多食、多尿等典型的临床表现，而在出现酮症酸中毒、高血糖高渗性状态等急性并发症时也会出现明显的腹痛症状，但大多数患者先有食欲减退、恶心、呕吐以及嗜睡等神经系统问题后才会出现相应的表现。糖尿病患者并发AP的主要症状也是腹痛，且呕吐后腹痛多无缓解，约有10%糖尿病患者发生糖尿病酮症酸中毒时合并AP[31]。由于临床表现无特异性，AP常常会被忽视，因此糖尿病患者腹痛时需要认真查体、详细询问病史并完善相关实验室及影像学检查，急检电解质、肝肾功能、动脉血气分析、血糖、血酮、血淀粉酶、尿淀粉酶、尿酮等均对诊断有所帮助，当患者血糖升高超过17 mmol/L，尿糖阳性，尿酮体强阳性，血pH<7.35，且血浆渗透压升高时，则可诊断为酮症酸中毒，当纠正糖尿病患者酮症酸中毒后，患者仍然持续性腹痛时，应立即行胰腺CT扫描，以确诊是否患AP。

三、治疗

糖尿病患者诱发AP时，由于2种疾病均为多系统的复杂性疾病，因此应根据不同患者、不同疾病阶段采取个体化治疗方案。早期密切关注尿糖、尿酮、血脂、肝肾功能及酸碱电解质的变化情况，记录24 h液体出入量，使用小剂量胰岛素静脉滴注。一般入院时胰岛素剂量为0.15 U·kg-1·h-1持续滴注，每30～60 min实时监测血糖变化；当血糖低于14～15 mmol/L时，则可将胰岛素6～12 U加入500 ml葡萄糖溶液中静脉滴注，直到患者尿酮转为阴性，此时可将胰岛素剂量适当降低，使患者的空腹血糖控制在8 mmol/L以内。此外生长抑素的使用也是必不可少的，常用剂量为5～10 mg生长抑素溶于1 000 ml生理盐水中，24 h持续静脉点滴。为防止感染发生还需预防性使用广谱抗生素，积极给予禁食水、胃肠减压、营养支持、对症治疗等措施，必要时采取手术治疗。

综上所述，糖尿病患者诱发AP的概率显著高于正常人群，且其是多种因素共同作用的结果，应引起临床医师的高度重视。糖尿病患者出现腹痛、恶心、呕吐时应高度怀疑AP发生的可能，从而做出早期诊断，并密切关注血糖、血脂、尿酮变化，积极控制血糖，采取及时治疗以预防各种并发症的发生，从而有效提高其治愈率。

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