不同抗凝方式的血液灌流序贯连续性静脉-静脉血液滤过在妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎中的对比研究

高元妹 廖广园 李静 伍丽婵 黄东健 徐仲 陈敦金

·论著·

不同抗凝方式的血液灌流序贯连续性静脉-静脉血液滤过在妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎中的对比研究

高元妹1廖广园1李静1伍丽婵1黄东健1徐仲1陈敦金2

目的对比阿加曲班和枸橼酸钠在血液灌流序贯连续性静脉-静脉血液滤过治疗妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎中的抗凝效果及安全性。方法回顾性分析2013年12月至2016年12月广州医科大学附属第三医院ICU收治的20例行连续性血液净化治疗的妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎患者，随机分组，枸橼酸钠组(9例)和阿加曲班组(11例)，对比两组的血常规、凝血常规、血气分析和生化检查，观察两组有无出凝血等不良反应。结果两组患者血液净化治疗后甘油三脂、血淀粉酶、血肌酐、动脉血氧分压、APACII评分均明显改善，两组比较无统计学意义(P>0.05)。阿加曲班组治疗后APTT明显延长，纤维蛋白原有所下降，与枸橼酸钠组比较有统计学意义(P<0.05)。阿加曲班组的出血事件发生率为9.1%，凝血事件发生率为18.2%，枸橼酸组的出血和凝血事件的发生率均为0，两组比较有统计学意义(P<0.05)。结论与阿加曲班组相比，枸橼酸钠用于妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎连续性血液净化体外抗凝效果更佳，出凝血等不良事件发生率更低，值得临床推广应用。

枸橼酸钠； 阿加曲班； 血液净化； 抗凝； 妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎

资料与方法

一、 一般资料

纳入标准:(1)20例患者均符合高脂血症性胰腺炎诊断标准[3]及血液净化治疗标准,并签署治疗知情同意书。(2)围手术期。(3)活动性出血。排除标准:(1)脑干出血。(2)合并严重肝功能障碍患者。(3)未经治疗的恶性肿瘤。

共纳入2013年12月至2016年12月广州医科大学附属第三医院ICU收治的20例行HP+CVVH治疗的妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎患者,其中枸橼酸钠组9例,阿加曲班组11例。年龄21～40岁,中位年龄31岁;妊娠期平均32(26～39)周;初产妇6例,经产妇14例,均为单胎妊娠;腹部彩超基本排除胆源性胰腺炎可能。通过上腹部CT或MR扫描证实其中水肿型胰腺炎15例,坏死型胰腺炎5例。20例患者中7例合并妊娠糖尿病,4例合并急性肾损伤,8例合并急性呼吸窘迫综合征,13例合并急性腹膜炎。

二、方法

1.常规治疗:妊娠合并高脂血症性重症急性胰腺炎的治疗原则与非妊娠期的处理原则基本相同。禁食、胃肠减压、抑酸、抑制胰酶、抗感染、腹腔引流、纠正水电解质紊乱及器官支持治疗,必要时给予静脉肠外营养支持,对合并ARDS者予以机械通气治疗。此外,根据胎儿和母体的情况适时终止妊娠。

2.血液灌流+CVVH治疗:给予常规治疗的同时,经股静脉留置临时血液透析导管(艾贝尔),采用贝朗公司、费森尤斯公司床旁CRRT机器,使用健帆HA330血液灌流器(珠海丽珠),滤器为一次性聚砜膜透析器(AV600,滤过面积1.6 m2；德国费森尤斯公司),将灌流器串联于滤器之前,设定血流量150～200 mL/min,血液灌流治疗2～3 h后取下灌流器并单纯行CVVH治疗,每24 h更换滤器。CVVH采用前稀释法,血流量150～250 mL/min,置换液(成都青山利康药业有限公司)置换速度为2 000～3 000 mL/h。

3.抗凝方式:阿加曲班组给予阿加曲班(达贝,天津药物研究院药业有限责任公司) 在滤器前持续泵入,按照0.2～1 μg·kg-1·min-1的速度泵入,治疗结束前半小时停止泵入。血液净化开始后2～4 h行凝血常规检查,并根据APTT结果调整阿加曲班泵入速度,使APTT维持在1.5～2倍以内。枸橼酸钠组给予4%枸橼酸钠注射液(四川南格尔生物科技有限公司)抗凝,滤器前注入,维持血药浓度3 mmol/L,通过对滤器后的iCa2+浓度进行检测,控制iCa2+浓度在0.25～0.35 mmol/L,通过外周静脉建立通路泵入5%氯化钙5～10 mL/h,保持体内iCa2+浓度为1.0～1.2 mmol/L。

4.观察指标:(1)实验室指标:检测两组患者治疗前、后血常规、凝血常规、血气分析、血脂和生化指标。(2)临床指标:检测两组患者治疗前、后APACⅡ评分、出凝血的发生率。(3)血液净化治疗中监测指标:监测血管路动脉压、静脉压变化,观察管路、滤器凝血情况(分为三级:0级为管路、滤器无凝血;Ⅰ级为滤器凝血;Ⅱ级为管路凝血)。

1.2 诊断标准 两组患者均符合《中华外科杂志》编委会、中华医学会外科分会肛肠外科学组2000年制定的《痔诊治暂行标准》。

三、统计学分析

结 果

一、实验与临床指标比较

两组患者血液净化治疗前后白细胞总数(white blood cell count,WBC)、甘油三脂(triglyceride,TG)、胆固醇(cholesterol,TC)及AMS浓度均有明显降低(P<0.05)。血肌酐、动脉血氧分压、APACHEⅡ评分血液净化治疗后也有明显改善,组内比较治疗前后差异有统计学意义(P<0.05),组间比较差异无统计学意义。见表1。

二、与血液净化抗凝相关指标的检测

比较两组患者血液净化前后血小板计数差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者血液净化前后活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)：阿加曲班组治疗后APTT延长,纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)有所下降,枸橼酸钠组治疗后变化不大,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

三、比较两组患者血液净化前后碳酸氢根(HCO3-)、体内iCa2+、血清钠离子(Na+)水平,发现这三个指标在血液净化前均低于正常,血液净化后恢复正常,组内比较差异有统计学意义(P<0.05),组间比较差异无统计学意义。见表3。

四、血液净化合并症

观察两组患者血液净化合并症,阿加曲班组出现1例腹壁血肿,血液净化过程中出现滤器和管路凝血2例,枸橼酸钠组无一例出血或凝血事件的发生。阿加曲班的出血事件发生率为9.1%,凝血事件发生率为18.2%,枸橼酸的出血和凝血事件的发生率均为0,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

五、母婴结局

两组患者无一例死亡,均治愈出院。其中5例入院时已发生死胎,10例发生胎儿宫内窘迫,予以即行急诊剖宫产手术,5例通过密切监测病情通过剖宫产及时终止妊娠,胎儿出院时均体健。随访20例患者至今未发现复发,CT检查证实有2例胰腺假性囊肿发生。

讨 论

妊娠合并高脂血症性重症急性胰腺炎的临床过程不同于其他原因引起的胰腺炎,对母婴生命安全的威胁、早期脏器功能衰竭及后期感染、胰腺假性囊肿形成等并发症发生率较高,其治疗的关键在于迅速降低甘油三脂水平和阻断全身炎症反应。常规的治疗手段如禁食、抑制胰液分泌等措施的治疗作用有限,且不能阻断全身炎症反应的持续发展。持续血液滤过可通过对流的方式清除中、小分子物质,同时通过滤膜吸附部分大分子物质,阻断全身炎症反应,已广泛应用于胰腺炎的治疗[5-6]。对于高脂血症性胰腺炎,由于CVVH 滤器膜面积非常有限,限制其对血脂的清除效果,同时甘油三脂会阻塞滤器中空纤维导致炎症分子、介质的清除效率下降。因此,笔者采用HP+CVVH 联合治疗妊娠合并高脂血症性重症急性胰腺炎,首先通过血液灌流器的吸附作用,使甘油三脂水平迅速下降,利于CVVH进行,然后利用CVVH持续清除炎症分子及炎症介质,阻断全身炎症的持续发展。

表1 两组HP+CVVH治疗前后血脂、血淀粉酶水平及APACⅡ评分比较

注：与本组治疗前比较：aP<0.05。APACⅡ为急性生理学及慢性健康状况评分系统

表2 两组HP+CVVH治疗前后血常规、凝血指标的比较

注：与本组治疗前比较：aP<0.05；与枸橼酸钠组比较：bP<0.05。WBC为白细胞总数，PLT为血小板，APTT为活化部分凝血活酶时间，FIB为纤维蛋白原

表3 两组HP+CVVH治疗前后血气分析和生化指标比较

连续性血液净化的抗凝目标:(1)尽量减轻血滤器的膜和血路对凝血系统的激活作用,长时间维持血滤器和血路的有效性。(2)尽量减少全身出血的发生率。通常连续性血液净化多采用肝素、低分子肝素抗凝,妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎的孕产妇因存在多脏器功能障碍、剖宫产手术、活动性出血、凝血功能障碍等高危出血状况,传统的以肝素、低分子肝素为基础的全身抗凝可以显著增加出血的风险,而抗凝不足又可导致灌流器及管路的凝血,影响治疗的顺利进行。阿加曲班及枸橼酸钠是近年来用于高危出血患者血液净化的抗凝剂。阿加曲班可直接与凝血酶催化活性位点可逆性结合,灭活凝血酶,有效抑制纤维蛋白的形成、血小板聚集、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和蛋白C的活性,对凝血酶具有高度的亲和性,静脉持续给药后1～3 h可达到稳定抗凝水平,半衰期40～50 min,停药后l～2 h,APTT即可恢复正常水平。在使用阿加曲班过程中应检测基础的APTT,初始给药后2 h监测APTT,直到APTT稳定延长1．5～3倍(不能超过100 s);阿加曲班由血液净化管路动脉端输入,可达到滤器充分抗凝,回输人体内后可快速代谢,透析器对其清除有限,不需频繁调整剂量,在相当宽的剂量或浓度范围内无出血等不良反应,无明显的副作用[7]。枸橼酸钠能与血液中的Ca2+形成能易溶于水却不易解离的螯合物枸橼酸钙 ,而Ca2+则参与凝血过程的多个环节。通过在动脉端持续泵入枸橼酸钠使得灌流器中Ca2+明显降低,阻断凝血的发生;通过在静脉端补充Ca2+恢复凝血功能,整个抗凝过程均在体外完成,不影响体内凝血过程。局部枸橼酸抗凝独特的优势在于:体外抗凝效果确切,体内凝血功能不受影响,能安全地应用于高危出血患者;不良反应少,无过敏、肝素相关的白细胞及血小板降低等不良反应;做为人体中的生理物质,生物相容性好[9]。枸橼酸除了其抗凝作用外,由于其本身的理化特性,决定了其可能产生枸橼酸中毒、代谢性碱中毒、低钙血症、高钙血症,高钠血症等代谢并发症[8]。本研究结果示,在一定的枸橼酸钠输注范围内,枸橼酸钙代谢后对体内的血小板、APTT水平没有明显影响,而低水平的碳酸氢根(HCO3-)、iCa2+、血清钠离子(Na+)在局部枸橼酸抗凝的血液净化后均得以改善,恢复正常,未发生代谢性碱中毒、低钙血症、高钙血症,高钠血症等代谢并发症。本组患者血液净化前低钠血症与高脂血症有关,由于血脂容积效应使血钠测定值比实际值低,当血液净化去除血脂后,血钠值可恢复正常。

笔者对比观察近年来用于临床上高危出血患者血液净化的抗凝剂阿加曲班及枸橼酸钠在HP+CVVH治疗中的抗凝效果和安全性,发现两组血液净化治疗的疗效相当,两组患者血液净化治疗后甘油三脂、血淀粉酶、血肌酐、动脉血氧分压、APACⅡ评分均明显改善,两组比较差异无统计学意义。但对比两组的凝血指标发现:阿加曲班组治疗后APTT延长,纤维蛋白原有所下降,提示阿加曲班可有效的抑制血小板聚集及血栓形成,并可提高体内纤溶酶原激活物的活性,从而激活纤溶酶,影响体内的凝血。枸橼酸钠组治疗后APTT、纤维蛋白原变化不大,与枸橼酸钠的抗凝作用主要与调节滤器前后的iCa2+水平有关,整个抗凝过程均在体外完成,不影响体内凝血过程。血液净化指南指出阿加曲班主要用于HIT(肝素诱发的血小板减少症)患者的抗凝[10]。在目前一项大型评价阿加曲班安全性的研究中,50例次CRRT治疗共有3例次发生大出血(6%)[11]。文献报道枸橼酸钠局部抗凝可降低危及生命大血的发生率[12],指南推荐[A级]高出血风险患者采用枸橼酸钠局部抗凝较为安全[10]。从出凝血发生率上来看,本组中阿加曲班组的出血事件发生率为9.1%,凝血事件发生率为18.2%,枸橼酸组出血和凝血事件的发生率均为0。对比二者在妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎HP+CVVH中的抗凝效果,与阿加曲班组相比,枸橼酸钠用于高危出血孕产妇患者连续性血液净化体外抗凝效果更佳,出凝血等不良事件发生率更低。但由于本文中病例数有限,尚需大样本、多中心的研究进一步研究证实。

结论：本研究发现，与阿加曲班组相比，枸橼酸钠用于妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎连续性血液净化体外抗凝效果更佳，出凝血等不良事件发生率更低，值得临床推广应用。

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Comparativestudyoneffectofdifferentanticoagulatorsonveno-venoushemofiltrationtreatinghypertriglyceridemia-inducedacutepancreatitisinpregnancy

GaoYuanmei1,LiaoGuangyuan1,LiJing1,WuLichan1,HuangDongjian1,XuZhong1,ChenDunjin2.

1CriticalCareMedicine,ThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510150,China;2GuangzhouInstituteofObstetricsandGynecology,Guangzhou510150,China

GaoYuanmei,Email:gaoyuanmei@126.com

ObjectiveTo evaluate the anticoagulant effect and safety of Argatroba and sodium citrate in hemoperfusion combined with continuous veno-venous hemofiltration treating hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy．MethodsThe retrospective analysis was carried out on 20 patients with hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy, who were enrolled in the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University from December 2013 to December 2016．All patients were randomly divided to Argatroba group (n=11) and sodium citrate group (n=9). Clinical data on routine blood test, coagulation test, blood gas analysis and blood biochemistry were collected before and after therapy．ResultsThe clinical symptoms after treatment in the two groups were improved, while levels of triglyceride, Amylase, APACHE II scores were decreased, with no statistical difference between two groups (P>0.05). However, compared with sodium citrate group, the level of fibrinogen was decreased in Argatroba group (P<0.05) but APTT was extended significantly (P< 0.05). Compared with Argatroba group, rate of bleeding and coagulation was lower in sodium citrate group.ConclusionSodium citrate is more feasible and safer than Argatroba for veno-venous hemofiltration treating hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis in pregnancy.

Regional citrate； Argatroba； Anticoagulation； Acute pancreatitis； Hypertriglyceridemia

10.3877/cma.j.issn.2095-9133.2017.04.007

510150 广东广州,广州医科大学附属第三医院重症医学科1;510150 广东广州,广州妇产科研究所2

高元妹,Email:gaoyuanmei@126.com

2017-07-27)

(本文编辑:徐冰心)

高元妹,廖广园,李静,等.不同抗凝方式的血液灌流序贯连续性静脉-静脉血液滤过在妊娠合并重症高脂血症性胰腺炎中的对比研究[J/CD].中华卫生应急电子杂志,2017,3(4):227-231.