认知康复训练联合盐酸多奈哌齐对脑卒中后认知障碍P300的影响

刘玲玉 范 俐 张 红 MOHAMMADALI Soleimani Damaneh

1)上海市阳光康复中心 上海市养志康复医院神经康复科，上海 201619 2)中国科学院上海药物研究所 上海 201203

·论著临床诊治·

认知康复训练联合盐酸多奈哌齐对脑卒中后认知障碍P300的影响

刘玲玉1)范 俐1)张 红1)MOHAMMADALI Soleimani Damaneh2)△

1)上海市阳光康复中心 上海市养志康复医院神经康复科，上海 201619 2)中国科学院上海药物研究所 上海 201203

目的研究认知康复训练与盐酸多奈哌齐对脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)患者事件相关电位P300的影响。方法筛选44例脑卒中后认知障碍患者作为研究对象。随机分成药物组(24例)和对照组(20例)。药物组除口服盐酸多奈哌齐外，2组患者均给予正规认知康复训练。治疗前和治疗4周后进行蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)评定、事件相关电位(event-related potential，ERP)P300检查。结果2组治疗前后相比，MoCA总分均明显改善(P<0.05)；同时P300潜伏期缩短(P<0.01)，波幅增高(P<0.05)；与对照组相比，药物组治疗后MoCA总分改善差异有统计学意义(P<0.05)；进一步子项比较，视空间及执行功能明显改善(P<0.01)，注意及延迟记忆改善(P<0.05)。命名、语言、抽象及定向子项评分差异无统计学意义(P>0.05)。P300潜伏期明显缩短(P<0.01)，波幅提高(P<0.01)。结论较单纯认知康复训练相比，与多奈哌齐联合治疗可显著改善脑卒中患者的认知障碍，尤其改善视空间与执行功能、注意及记忆功能。

多奈哌齐；卒中后认知障碍；P300电位；事件相关电位；MoCA评分

脑卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)指脑卒中这一临床事件发生以后出现了达到认知障碍诊断标准的一系列临床综合征[1]，强调了两者之间临床管理的相关性，同时也指出了卒中与认知障碍之间的因果关系。临床主要表现为患者记忆、视空间辨别能力、识别、语言、应用等多方面障碍。早期识别和干预认知障碍可明显促进患者整个康复进程。近年来，国际上多采用敏感度较高的蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assess-ment scale，MoCA)[2]作为认知功能的筛查工具。与MoCA相比，事件相关电位P300(event-related potential，ERP)是一种客观有效的认知功能检测手段。为探讨多奈哌齐联合认知康复训练对脑卒中后认知障碍的临床疗效，本文结合MoCA量表和P300电位检测，对44例脑卒中后认知功能障碍患者进行了临床对照研究。

1 对象和方法

1．1研究对象选取44例脑卒中后PSCI患者作为研究对象，随机分成药物组(24例)和对照组(20例)，2组性别、年龄、受教育年限及种族等方面无显著差异(P>0.05)。脑卒中的诊断符合1995年全国第4届脑血管病学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》中脑卒中的诊断要点，并经头颅CT/MRI检查证实。纳入标准：(1)卒中病程≤6个月；(2)年龄40～80岁；(3)MoCA 评分<26 分；(4)患者能够配合进行认知康复训练和完成临床评估；(5)同意签署知情同意书。排除标准：(1)存在意识障碍或合并重度抑郁，完全性失语，除PSCI外还有其他可能导致认知障碍的疾病；(2)严重重要脏器功能障碍或合并恶性肿瘤，重度精神障碍者；(3)对胆碱类药物过敏者以及既往服用多奈哌齐者。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

1．2研究方法

1．2．1 康复治疗：所有入选患者均按其肢体运动功能障碍给予正规肢体运动康复训练。认知康复训练内容包括：①注意力训练：使用计算机软件进行视觉追踪，图卡匹配唤起注意；②视空间与执行能力训练：设计个性化方案对患者进行时间、地点、人物的情景训练和任务训练；③计算力训练：让患者进行算数运算；④言语及命名训练：采用语义结构分析法对患者进行主动言语表达及命名描述训练；⑤记忆力训练：设计图片记忆、知识模拟等方式进行训练；⑥抽象思维训练：物品归类训练。以上PT、OT及认知康复训练1次/d，持续30 min/次，每周5 d，持续4周。

1．2．2 药物治疗：所有药物组患者给予多奈哌齐片(卫材药业，国药准字H20050978)5 mg/d，晨起顿服，持续4周，同时观察与用药相关的不良反应。此外，脑缺血患者给予抗血小板聚集、稳定血管内斑块及促进脑代谢，脑出血患者给予预防控制脑水肿等相关药物治疗。

1．3 MoCA量表检测分别于治疗前及治疗4周后对2组进行MoCA量表检测，评定内容包括视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向6个子项和MoCA总分评定。

1．4 P300检测所有患者均在入院3 d内和治疗4周后进行P300检测。使用丹麦 Key point 脑电诱发电位仪，前额正中点接地，记录电极置于Fz、Cz、Pz点，参考电极置于耳后乳突；使用85 dB强度的Oddball诱发模式，给予 750 Hz 的低频纯音(非靶刺激，概率80%)和 2 000 Hz 的高频纯音刺激(靶刺激，20%)，要求被试者识别。张贴文字说明(高音调=按下按钮)，整个实验在屏蔽室由固定操作人员完成，记录并分析 P300 潜伏期和波幅。为使 P300 能正确反映患者的认知状态，每次测试操作2次，取平均值作为该次测试值。

2 结果

2．1 2组治疗前后MoCA评分比较治疗前，2组MoCA总分、子项评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组MoCA总分均有所提高。药物组治疗前后MoCA 总分显著提高(P<0.01)，以视空间与执行功能、延迟记忆改善更为明显(P<0.01)，注意及定向也有改善(P<0.05)。对照组治疗前后MoCA总分改善，差异有统计学意义(P<0.05)，其中以延迟记忆改善明显(P<0.01)。组间比较，治疗后药物组MoCA总分变化，差异有统计学意义(P<0.05)。MoCA子项比较，药物治疗组视空间与执行功能、延迟记忆改善差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MoCA总分和子项评分比较

注：治疗前后组内比较，①P<0.05，②P<0.01，③P>0.05；治疗后2组间比较，④P<0.05，⑤P<0.01，⑥P>0.05

2．2 2组治疗前后P300变化比较药物组治疗前后比较，P300潜伏期缩短(P<0.01)，波幅抬高(P<0.01)；与对照组相比，治疗后药物组P300潜伏期明显缩短(P<0.05)，波幅抬高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3、图1。

表3 2组P300潜伏期、波幅比较

注：治疗前后组内比较，①P<0.05，②P<0.01，③P>0.05；治疗后2组间比较，④P<0.05，⑤P<0.01，⑥P>0.05

图1 治疗后药物组 P300潜伏期明显缩短，波幅明显增高

2．3药物不良反应参与试验的药物组患者服用多奈哌齐后1例出现轻微恶心症状，给予早餐后服用；1例出现轻度头昏，持续3 d后消失，未予特殊处理。所有患者血常规及血生化检查较治疗前无明显变化。

3 讨论

脑卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)于卒中急性期至卒中后1 a内均可出现，发生率高达40%～60%[3]，并持续数年，主要表现为视空间定向力障碍、记忆力减退、计算力减弱等。国内研究表明，卒中后认知障碍表现隐匿，以轻中度损害为主[4]，不仅导致患者家庭及社会照顾困难，同时阻碍患者的肢体康复进程，甚至是卒中再发的重要因素，早期识别和干预认知障碍具有重要意义。

作为唯一被美国FDA证实对痴呆治疗有效的临床一线药物，多奈哌齐是一种新型中枢胆碱酯酶抑制剂，其高度选择性地作用于中枢神经系统，抑制脑内乙酰胆碱 (Ach) 的降解，增加神经细胞突触 Ach 含量[5]，进而改善痴呆患者空间定向力、执行能力、记忆力和抽象思维能力，具有可逆性、高选择性和非竞争性等优点。近年来国内外研究显示[6-7]，应用多奈哌齐后，PSCI的简易智能量表(MMSE)得分改善，表明可提高轻中度PSCI患者认知功能，进而改善患者日常生活能力[8-10]。本研究表明，与单纯认知康复训练相比，联合多奈哌齐可以更显著改善卒中导致的认知障碍，尤其在视空间与执行功能、注意力和延迟记忆功能方面改善明显。脑卒中后认知功能障碍的发生机制较复杂，尚不完全清楚。近年来，Ding等[11-12]研究认为，大脑复杂的认知活动是由多个脑区与神经结构建立起来的复杂的神经环路共同承担完成的，尤其是前额叶、顶叶皮质、颞叶、皮质下纹状体、丘脑、黑质等形成的神经网络参与视空间与执行、记忆、注意、推理和抽象思维等高级认知功能，涉及神经元包括胆碱能神经元、肾上腺素能神经元和多巴胺能神经元系统[13-15]。

为进一步探究多奈哌齐改善PSCI患者认知功能可能机制，我们进行了事件相关电位P300的检测。事件相关电位P300作为客观、廉价、简单易行的认知效率评估指标，具有极大的临床价值，近年来用于评估改善认知功能药物疗效[16]。近年来，事件相关电位P300 产生的神经电生理基础逐渐被阐明[17-18]，P300的神经电活动潜伏期、幅度与大脑海马、额叶、顶叶对外界刺激产生时间、空间积累的相互作用密切相关，进行视觉、听觉奇特试验研究发现，联合应用 ERP 和 fMRI获得与额-颞叶模式以及顶叶激活模式一致的模式结构[19]。本研究重点分析了认知功能障碍治疗前后P300电位的潜伏期和波幅2个指标，P300潜伏期代表大脑接收外界刺激时，对刺激强度进行识别、编码、分析的速度，波幅则代表大脑对该刺激信息进行加工时使用有效资源的广度。研究发现，脑卒中后认知功能障碍主要表现为P300潜伏期延长，波幅降低[20-21]。本研究表明，与单纯认知康复训练组相比，多奈哌齐组显著缩短P300潜伏期，且波幅升高明显，说明多奈哌齐在促进认知功能改善机制中，很可能通过增加脑内乙酰胆碱水平，从而提高胆碱能神经元系统的活性，使不同脑区参与处理刺激信息的速度得到明显改善，并使更多脑区参与到整合刺激信息的过程。

脑卒中后程度不等的认知功能障碍，其功能康复很大程度上有赖于对相应大脑功能区进行刺激强化，促进联络神经元神经递质释放和弥散，并激活相应脑细胞环路，实现功能重建，从而发挥脑的可塑性，使神经元网络的再生和重组[22-23]得以建立。通过改善大脑认知功能，为更好地促进肢体功能康复提供良好的运动再学习能力，最大限度减轻患者残疾程度。但在这一过程中，脑内不同区域发生的神经生化水平的变化规律仍需进一步深入探讨[24-25]。我们在临床工作中，发现使用MoCA量表能早期发现卒中后轻中度认知功能障碍，且多奈哌齐联合认知康复训练可改善患者视空间认知功能和执行功能、注意力和延迟记忆功能，仍需进一步研究这一变化与脑内相应区域的神经生化水平变化的相关性。

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EffectofcognitiverehabilitationcombinedwithdonepezilonP300potentialofpost-strokecognitiveimpairment

LIULingyu*，FANLi，ZHANGHong，MOHAMMADALISoleimaniDamaneh

*ShanghaiSunshineRehabilitationCenter，DepartmentofNeurologicalRehabilitationMedicine，YangzhiRehabilitationHospitalofShanghai，Shanghai201619，China

ObjectiveTo observe the effects of cognitive rehabilitation combined with donepezil on P300 potential of post-stroke cognitive impairment(PSCI)．MethodsForty-four patients with PSCI were randomly divided into medicine group (24 cases) and control group (20 cases)．All participants were adults (28 male and 16 female；mean age 63.58±10.37)．Patients in both groups were given cognitive rehabilitation training for 1 month，and the patients in medicine group were treated with donepezil 5mg/d for 1 month in addition．All patients with PSCI were assessed by Montreal cognitive assessment scale (MoCA)，auditory event-related potentials P300 before and after 1 month treatments．ResultsAfter 1 month treatment，both groups obtained remarkable higher scores in MoCA than those before treatments (P<0.05)．Compared to control group，the increase of MoCA improvement in medicine group was much more imposing，especially in vision orientation and executive function (P<0.01) and concentration and delayed memory (P<0.05)．P300 latency of control group was shorten than before(P<0.05)．Compared with the two group after treatment，P300 latency in medicine group was shorten (P<0.05)，and P300 amplitude was obviously higher (P<0.01)，which was statistically significant．ConclusionCompared with cognitive rehabilitation only，cognitive rehabilitation combined with donepezil has better effect in patients with PSCI．

Donepezil；Post-stroke cognitive impairment；P300 potential；Event-related potentials；MoCA score

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.23.006

上海市残联课题(YZ2015002)

△通信作者：Mohammadali Soleimani Damaneh，男，硕士。研究方向：肿瘤药物研发。Email：cancer．therapeutics@yahoo．com

R749.1+3

A

1673-5110(2017)23-0024-05

(收稿2017-05-17)

夏保军

信息：刘玲玉，范俐，张红，等．认知康复训练联合盐酸多奈哌齐对脑卒中后认知障碍P300的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(23)：24-28．