血清ox-LDL、Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中患者动脉粥样硬化及神经功能缺损的相关性研究

陈海云 何超明

血清ox-LDL、Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中患者动脉粥样硬化及神经功能缺损的相关性研究

陈海云 何超明

目的探讨缺血性脑卒中患者血清中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平与颈动脉粥样硬化及神经功能缺损的相关性。方法选取2015年7月～2016年7月本院神经内科收治的急性脑梗死患者135例(ACI组)和同期本院体检中心健康人群150例(对照组)，均对所有入选者血清中的ox-LDL、Lp-PLA2水平进行检测，比较ACI组和对照组的血清ox-LDL、Lp-PLA2及其他血脂指标水平；行颈动脉超声检查，对无斑块组、稳定斑块组和不稳定斑块组患者的ox-LDL、Lp-PLA2水平进行比较； 按美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分，对轻型、中型、重型患者的ox-LDL、Lp-PLA2水平进行比较。结果ACI组的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平均高于对照组(P<0.01)；稳定斑块组、不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平显著高于无斑块组(P<0.05)；不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2 水平显著高于稳定斑块组(P<0.05)；NIHSS评分中型组、重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平均显著高于轻型组(P<0.05)，重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平显著高于中型组(P<0.05)。结论缺血性脑卒中患者血清ox-LDL、Lp-PLA2水平较正常者显著上升，其在一定程度上反映患者颈动脉粥样硬化的程度及神经功能缺损的程度，ox-LDL、Lp-PLA2 可作为急性缺血性脑血管病的血清标记物，在评估急性缺血性脑血管病的病情及预后方面有一定的临床意义。

氧化低密度脂蛋白 脂蛋白相关磷脂酶A2 缺血性脑卒中 相关性

在我国脑血管疾病是常见的致死病因之一。由于其发病大多很突然，所以也称为脑血管意外或脑卒中。脑卒中的致残率和病死率都较高，严重影响患者的生活质量和生命健康[1]。临床上脑卒中分为出血性和缺血性两大类，其中缺血性脑卒中占70%～80%。目前已证实，动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)在缺血性脑卒中的病理过程中发挥了关键作用。研究表明氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein，ox-LDL)可通过损伤动脉的内皮细胞，促使脂质沉积于内皮细胞下，诱导单核细胞衍生为巨噬细胞，最后转变为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化；脂蛋白相关磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospho lipase A2,LP-PLA2)参与了动脉粥样硬化斑块形成的所有阶段，作为炎症标志物LP-PLA2在巨噬细胞、凋亡的巨噬细胞、坏死组织的中心以及易损和破裂的粥样斑块内都有高度的表达[2]。因此，可以假设血清中的ox-LDL和LP-PLA2是缺血性脑卒中的高危预测因子[3-4]。本研究拟通过对缺血性脑卒中患者血清的ox-LDL、Lp-PLA2水平进行检测，以探讨ox-LDL、Lp-PLA2水平与颈动脉内-中膜厚度(IMT) 和NIHSS评分的相关性，为血清ox-LDL、Lp-PLA2 能否作为缺血性脑卒中患者病情及预后评估的一项临床指标提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月～2016年7月本院神经内科收治的135例急性脑梗死(ACI)患者,其中男87例，女48例，年龄49 ～76岁，平均年龄(56.49±2.26)岁。另外，选取同期本院体检中心健康人群150例为对照组，其中男102例，女48例，年龄48～78岁，平均年龄(59.23±2.45)岁。2组性别、年龄、既往病史、不良嗜好等一般资料比较均无明显差异(P>0.05)。

纳入标准： ACI组的所有患者病程均在72 h以内，符合1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的《脑血管病诊断标准》中急性脑梗死的诊断标准[5]，并经过颅脑 CT 或MRI确诊。

排除标准：脑出血及脑梗死后出血；无症状性脑梗死、其他原因不明的脑梗死、腔隙性脑梗死以及感染性心内膜炎、心房纤颤、空气、脂肪及癌细胞栓塞及动脉‐动脉栓塞等；严重的自身免疫性疾病及其所致的脑血管疾病以及严重的感染性疾病；血管先天发育异常所导致的脑血管疾病：血管畸形或动脉瘤等；严重的心、肝、肾、血液系统疾病；同时合并有急性冠脉综合征或周围血管性疾病；临床及生化检查资料不完整者。

入院后按照美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS评分)进行神经功能缺损程度分型[6]，ACI组中的所有患者被确认为轻型(<4分)51例，中型(4～15分)47例，重型(>15分)37例；行颈动脉超声检查后确定颈动脉内-中膜厚度(IMT)无斑块者43例，有斑块者92例(稳定斑块组43例，不稳定斑块组49例)。

本研究经过患者及家属知情同意，医院医学伦理委员会批准。

1.2 颈动脉超声检查

ACI组所有患者均接受颈动脉超声检查。所用仪器为飞利浦IU22型彩色多普勒超声显像仪，探头频率7.5 Hz。颈动脉内-中膜厚度(IMT)是指颈动脉内膜管腔面与外膜分界面之间的距离，IMT<1.2 mm为无斑块，IMT≥1.2 mm为有斑块。与周围组织相比，强回声、表面光滑者为稳定斑块；低回声或两种回声同时存在、表面粗糙者为不稳定斑块[7]。

1.3 血清ox-LDL、Lp-PLA2和血脂水平的检测

ACI组和对照组所有人员均抽取晨起空腹肘静脉血作为标本，分离血清后冻存于-80 ℃。ox-LDL试剂盒由美国Rapidbio公司生产并提供，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清ox-LDL水平，操作流程严格按照说明书步骤。

Lp-PLA2试剂盒由天津康尔克生物科技有限公司生产并提供，酶联免疫吸附试验(ELISA) 检测血清Lp-PLA2水平，操作流程严格按照说明书步骤。

TC、TG、LDL-C、HDL-C、D-D等实验试剂由日本和光纯药工业株式会社生产并提供，使用的检测仪器为日立7600系列全自动生化分析仪。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 ACI组和对照组的血清ox-LDL、Lp-PLA2及血脂指标(TC、TG、LDL-C、HDL-C、D-D)水平的比较

ACI组的血清ox-LDL、Lp-PLA2、TG、LDL-C、D-D水平均高于对照组(P<0.01)，而TC、HDL-C水平与对照组比较无明显差异(P>0.05)(表1)。

2.2 3组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比较

颈动脉无斑块组、稳定斑块组和不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比较均有明显差异(P<0.05)；稳定斑块组、不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平显著高于无斑块组(P<0.05)；不稳定斑块组血清ox-LDL、Lp-PLA2 水平显著高于稳定斑块组(P<0.05)(表2)。

2.3 3组的ox-LDL、Lp-PLA2水平比较

NIHSS评分轻型组、中型组、重型组的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比较均有明显差异(P<0.05)；中型组、重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平均显著高于轻型组(P<0.05)；重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平显著高于中型组(P<0.05)(表3)。

3 讨 论

在正常状态下机体内有天然的内源性抗氧化物，血液中的LDL不会被氧化；一旦血管壁发生创伤，血管内皮细胞的通透性就会增加，并释放大量的氧自由基，使LDL在向内皮下聚集的过程中被氧化修饰成为ox-LDL，并聚集在内皮下[8-9]。ox-LDL激活内皮细胞、树突细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞等多种血管壁细胞后产生一系列的炎症和应激反应，参与急性缺血性脑血管病过程的形成[10]。具体机制如下：(1)血管内皮细胞、巨噬细胞以更快的速度吞噬ox-LDL，加速泡沫细胞的形成；(2)ox-LDL促使单核细胞衍生为巨噬细胞，抑制巨噬细胞游离；(3)ox-LDL促使上皮细胞脱落，加速内皮病变；(4)在ox-LDL作用下内皮细胞释放出多种细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)等，导致血管斑块破裂与血栓形成；(5)ox-LDL刺激组织因子、血小板衍生生长因子以及促凝因子的生成，加快血小板黏附、聚集及血栓的形成[11]。由此，ox-LDL参与了缺血性脑卒中的病理过程。本研究结果显示，ACI组患者的血清ox-LDL水平明显高于对照组，也证实了上述观点。

Lp-PLA2是一种丝氨酸脂酶，分子量45400，由441个氨基酸残基组成，属于磷脂酶A2超家族中的一员，是非钙离子依赖性的活性磷脂酶。Lp-PLA2在成熟的巨噬细胞和淋巴细胞中合成并分泌，其活性成分由丝氨酸、组氨酸和天冬氨酸组成。血浆的Lp-PLA2大多与脂蛋白颗粒相结合，其中1/3与HDL、VLDL结合，2/3与LDL结合[12]。有报道指出，炎症反应在缺血性脑卒中的病理过程中起到了关键作用[13]。Lp-PLA2水解ox-LDL后产生两种炎性介质，分别是氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂[14]，这两种介质可以诱发粘附因子(adhesion molecules,AMs)和细胞因子(cytokines,CKs)的生成，促进单核细胞转化为巨噬细胞，巨噬细胞进一步转化为泡沫细胞，泡沫细胞凋亡后聚集成动脉粥样硬化性斑块，斑块释放出细胞因子和蛋白酶，降解纤维帽的平滑肌细胞和胶原基质，脆弱的斑块破裂后导致血栓形成和缺血性脑卒中事件的发生[15]。本研究结果显示，缺血性脑卒中患者的血浆Lp-PLA2水平显著高于对照组，也证明Lp-PLA2参与了缺血性脑卒中的病理过程。

表1 ACI组和对照组的血清ox-LDL、Lp-PLA2及相关生化指标水平的比较

注：与对照组比较，*P<0.01

表2 3组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平比较

注：与无斑块组比较，△P<0.05；与稳定斑块组比较，*P<0.05

表3 3组的ox-LDL、Lp-PLA2水平比较

注：与轻型组比较，△P<0.05；与中型组比较，*P<0.05

本研究在对比颈动脉无斑块组、稳定斑块组、不稳定斑块组患者的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平后发现，3组之间存在显著性差异，即稳定斑块组和不稳定斑块组的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平均明显高于无斑块组，不稳定斑块组的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平明显高于稳定斑块组。这说明血清ox-LDL、Lp-PLA2水平可能与颈动脉粥样硬化的进展和斑块破裂有关，在一定程度上能够反映局部病变的严重程度。结合临床，检测ox-LDL、Lp-PLA2水平可以预测缺血性脑卒中患者的病情和预后。

此外，NIHSS分级轻型组、中型组、重型组患者的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平也存在着显著性差异，中型组、重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平均明显高于轻型组，重型组血清ox-LDL、Lp-PLA2水平明显高于中型组。这说明血清ox-LDL、Lp-PLA2水平与脑梗死的体积及严重程度有关，即血清中ox-LDL、Lp-PLA2的水平越高，患者的NIHSS评分就越高，神经功能缺损的程度就越严重。

综上所述，缺血性脑卒中患者的血清ox-LDL、Lp-PLA2水平较正常者显著升高，在一定程度上反映了颈动脉粥样硬化和神经功能缺损的程度。ox-LDL、Lp-PLA2 作为血清标记物在评估急性缺血性脑血管病的病情及预后方面有一定的临床意义。

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Associationofserumox-LDLandLp-PLA2levelswithatherosclerosisandneurologicaldeficitsinpatientswithischemicstroke

ChenHaiyun,HeChaoming.

DepartmentofNeurology，TheThirdPeople'sHospitalofHainan,Sanya572000

ObjectiveTo investigate the correlation between in the low density lipoprotein (ox-LDL),lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) and carotid atherosclerosis, the neurological deficits in patients with acute ischemic stroke.Methods135 patients (ACI group)with acute cerebral infarction were treated in neurology department and 150 cases (control group)of healthy population at the center of physical examination were collected from July 2015 to July 2016, the ox-LDL and the Lp-PLA2 and other blood lipids were tested and compared between the ACI group and control group.In the mean time, all selected cases were divided into the nonplque group,the stable plaques group and unstable plaques group according to carotid artery ultrasonography, the ox-LDL and the Lp-PLA2 and other blood lipids were tested and compared among the nonplque group,the stable plaques group and unstable plaques group. all selected cases were divided into the moderate group,the minor group and severe group according to the NIHSS, the ox-LDL and the Lp-PLA2 and other blood lipids were tested and compared among the moderate group,the minor group and severe group.ResultsThe serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels in ACI group were higher than those in the control group (P<0.01); the serum ox-LDL, Lp-PLA2 levels were significantly higher in the nonplque group,the stable plaques group than those in theunstable plaques group (P<0.05), the serum ox-LDL, Lp-PLA2 levels were significantly higher in the unstable plaques group than those in the stable plaque group (P<0.05), the serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels were significantly higher in the moderate group, severe group than that in the minor group (P<0.05), the serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels in the severe group were significantly higher than that in the moderate group (P<0.05).ConclusionIn patients with ischemic stroke, the serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels were considerably higher, and it reflected the degree of carotid atherosclerosis and the degree of neurological deficit. the serum ox-LDL and Lp-PLA2 levels could be acted as the serum markers of acute ischemic cerebrovascular disease, and it had the clinical significance in assessing the condition and prognosis of acute ischemic cerebrovascular disease.

Oxidized low density lipoprotein Lipoprotein associated phospholipase A2 Ischemic stroke Correlation study

R743.32

A

1007-0478(2017)06-0504-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.006

572000 三亚市，海南省第三人民医院神经内科

(2017-02-22收稿)