线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者抑郁的相关因素分析

魏佳军 曾非 黄娜 毛善平 张兆辉

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患者抑郁的相关因素分析

魏佳军 曾非 黄娜 毛善平 张兆辉

目的分析线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)患者抑郁的相关因素。方法(1)采用抑郁自评量表( SDS)调查32例MELAS患者的抑郁状况；(2)将患者分为抑郁组与非抑郁组，比较2组患者SDS各分项的评分；(3)以性别、发病年龄、受教育年限、病程、MMSE 评分及主要症状作为可能的相关因素进行单因素分析及多因素Logistic回归分析。结果(1)MELAS患者抑郁的总发生率为62.5%，其中轻度抑郁发生率34.4%，中度抑郁18.7%，重度抑郁9.4%；(2)MELAS患者SDS评分显著高于国内常模评分(P<0.01)；(3)抑郁组患者SDS 3个分项(精神性-情感症状、精神运动性障碍、抑郁的心理障碍)评分分别显著高于非抑郁组(P<0.05或0.01)；(4)抑郁组与非抑郁组之间的病程、胃肠道损害及癫痫例数的比较均有显著差异(P<0.05或0.01)；(5)Logistic回归分析显示MELAS患者伴发抑郁与病程、胃肠道损害及癫痫显著相关(P<0.05或0.01)。结论MELAS患者伴发抑郁不少见，其发生可能与病程、胃肠道损害及癫痫有关。

线粒体脑肌病 抑郁 抑郁自评量表 癫痫

1984年Pavlakis等[1]报道首例线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS)，它是一种由于线粒体DNA缺陷使线粒体功能障碍、能量产生不足及乳酸堆积所致多系统损害性疾病，常累及脑、肌肉、胃肠道、心脏等器官组织，以脑卒中样发作、肌肉疲乏无力、癫痫、认知障碍、头痛及呕吐等为主要表现，严重可导致残疾和早逝。临床实践发现部分MELAS患者易发生抑郁，而后者可导致患者生存质量下降。尽管如此，临床医师却容易忽视抑郁的存在和其危害性。本研究调查分析MELAS患者的抑郁状况，并探讨与抑郁相关的危险因素，以期对患者伴发抑郁的治疗干预提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2003年1月～2017年5月本院、武汉大学中南医院及太和医院神农架林区人民医院确诊的线粒体脑肌病患者32例，其中男6例，女26例，发病年龄19～45岁，平均发病年龄(30.2±9.7)岁，病程0.5～14.1年，受教育年限8～15年，平均(10.6±1.5)年。线粒体脑肌病的诊断标准为(1)一般40岁以前脑卒中样发病；(2)有癫痫、头痛、认知障碍等表现；(3)血乳酸水平升高；(4)肌肉乏力，不能耐受运动；(5)头颅MRI显示脑皮层多发卒中样的异常病灶，呈脑回样分布；(6)肌肉活检发现破碎红纤维，电镜检查发现线粒体损害，或基因检测出线粒体基因缺陷。排除脑肿瘤、脑炎、多发性硬化、脑梗死、中毒性脑病及重症肌无力等疾病[1-2]。所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书，研究获得医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 病例基线资料的收集

收集患者性别、发病年龄、受教育年限、主要症状及病程等基线资料。

1.2.2 认知功能测试

采用简易精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)对患者进行认知功能评定。MMSE测试包括定向、回忆、语言、计算、命名、复述、执行功能等方面的测试，总分30分，测试时间控制在5～10 min内。考虑文化程度的不同，对受教育年限<5年评分>17 分、5～8年评分>20 分、大于8年评分>24分者定为认知功能正常。由1名神经内科医师在安静环境下对患者进行认知测试。

1.2.3 抑郁的评定及分组

所有患者采用抑郁自评量表(self-rating depression scale,SDS)自己完成量表的评分。该量表包括4个分项评定：精神性-情感症状、 躯体化障碍、精神运动性障碍及抑郁的心理障碍。患者粗测分×1.25所得值为标准分，得分越高表示抑郁程度越重，其≥50分判定为抑郁。其中50～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，>72分为重度抑郁。按标准分值将患者分为抑郁组和非抑郁组。

1.2.4 统计学处理

2 结 果

2.1 MELAS患者抑郁的发生率

32例患者中20例发生抑郁，总发生率为62.5%，其中轻度抑郁11例(34.4%)，中度抑郁6例(18.7%)，重度抑郁3例(9.4%)。

2.2 MELAS患者SDS评分与国内常模的比较

MELAS患者SDS标准分为(62.32±9.67)分，其与国内正常人常模标准分(41.88±10.57)分[3]的比较有明显差异(t=11.964，P<0.01)。

2.3 MELAS患者抑郁组与非抑郁组SDS分项评分的比较

抑郁组患者SDS 3个分项(精神性-情感症状、精神运动性障碍、抑郁的心理障碍)评分分别显著高于非抑郁组(P<0.05或0.01)，而2组躯体化障碍的评分无显著差异(P>0.05)(表1)。

表1 MELAS患者抑郁组与非抑郁组SDS分项评分的比较,分)

2.4 MELAS患者抑郁相关因素的比较

在9个可能相关因素中有3个因素(病程、胃肠道损害及癫痫)在抑郁组与非抑郁组间的比较均有显著差异(P<0.05或0.01)。2组其它因素(性别、发病年龄、受教育年限、MMSE评分、脑卒中样发作、头痛)的比较均无显著差异(P均>0.05)(表2)。

表2 抑郁组与非抑郁组患者临床基线资料的比较

2.5 MELAS患者抑郁相关的多因素回归分析

将上述有意义(P<0.05)的3个单因素(病程、胃肠道损害、癫痫)作为自变量纳入Logistic回归分析显示，病程(OR=3.112，P<0.05)、胃肠道损害(OR=4.236，P<0.05)、癫痫(OR=11.721，P<0.01)为MELAS患者发生抑郁的危险因素(表3)。

3 讨 论

我们常常关注MELAS患者的脑卒中样发作、高乳酸血症、癫痫、头痛及认知障碍等表现及颅脑影像学改变，但忽视或极少关注患者的神经心理健康状况。临床上MELAS患者发生抑郁并不少见，但目前国内外仅有零星的关于该方面的个案报道。因国内外缺乏大规模的临床流行病学调查，MELAS患者抑郁的发生率尚不太清楚。本研究首次统计尽可能较多的病例样本，发现高达62.5% MELAS患者发生抑郁，以轻、中度抑郁为主(发生率分别为34.4%、18.7%)，亦有少数重度抑郁者(发生率9.4%)。绝大部分MELAS发病在儿童及青壮年期，而且发生抑郁会严重影响患者的生存质量，因此临床医师应该高度重视MELAS患者的抑郁。为此，本研究重点研究了MELAS患者抑郁的相关危险因素，为临床干预抑郁提供可能的依据。

与国内常模比较，本研究中32例患者SDS得分明显升高，说明MELAS患者的抑郁较正常人严重。进一步SDS分项评分发现，抑郁组在精神性-情感症状、精神运动性障碍及抑郁的心理障碍的评分皆高于非抑郁组，这与临床上观察到患者常常心境低落、易哭泣、无望感强、自我贬低、空虚感强、无信心、动力不足、活动少及寡言少语等表现相符。本研究还发现抑郁组在躯体化障碍的评分方面与非抑郁组无显著差别。综合上述结果提示临床医师对MELAS患者抑郁的干预重点在3个方面，即情感、精神运动及抑郁的心理障碍。

本研究通过与MELAS非抑郁组比较，发现抑郁组病程较长、胃肠道损害及癫痫例数较多，而其它诸如性别、发病年龄、受教育年限、MMSE评分、脑卒中样发作次数及头痛例数2组之间并无显著性差别；经进一步多元回归分析显示病程、胃肠道损害及癫痫与抑郁相关，提示它们可能为MELAS患者伴发抑郁的3个独立危险因素。MELAS属于慢性进展性而且不能治愈性疾病，病程越长，病情会进展越重，患者对该病的体验会越深及持久，心理上越对“无法治愈的事实”无法接受，故对心理造成的打击会越重。临床上有胃肠道损害的患者常常食欲差、进食少、消化不良、易呕吐及腹痛腹泻，长久会消瘦甚至严重成“恶病质”样改变，这些会严重影响患者的基本日常生存质量，对患者造成心理的负担越重，则越容易抑郁。癫痫发作是MELAS患者脑部损害引起的常见症状之一。已有研究表明癫痫是抑郁的重要危险因素[4]。反复又不可预知的癫痫发作使患者长期承受过重的心理包袱，且发作后会加重脑损害及心理应激恢复能力减弱，自卑感强，这些都会促使抑郁的发生。另外，癫痫和抑郁的发生可能存在共同的发病机理。本研究发现两者共同存在兴奋性神经递质(谷氨酸及γ-氨基丁酸)受体介导的信号传导失调、抑制性神经递质(5-羟色胺及去甲肾上腺素)传递障碍及下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进的发病机制[5]。

虽然本研究提示病程、胃肠道损害及癫痫可能为MELAS患者伴发抑郁的危险因素，但抑郁发生的内在深层次原因还可能与MELAS本身的发病机制直接相关。MELAS属于线粒体缺陷引起的功能障碍性疾病，MELAS伴发抑郁从大范围上属于“线粒体性精神行为障碍”的范畴[6]。已有关于线粒体DNA突变或缺失与精神分裂症、双向情感障碍发病的相关性研究[7-8]，但专门MELAS患者mtDNA异常与伴发抑郁的相关性报道极少。Ju[9]报道了1例MELAS患者mtDNA 3243A>G突变与抑郁的发生、发展密切相关。但这仅仅是1个个案报道，还有待后续收集大量的病例进一步研究MELAS mtDNA异常与伴发抑郁的相关性。

在临床实践中发现躯体疾患和心身疾患常常是相互影响。MELAS可加重患者的抑郁，而伴发抑郁又可影响患者的病情变化及疾病的进程。因此，在干预抑郁方面针对抑郁可能相关的危险因素，医师应积极改善患者线粒体功能，尽量治疗脑损害，对症缓解胃肠道症状，应用抗癫痫药物治疗癫痫发作。虽然我们不能针对病程这个危险因素进行干预，但应重视病程长的患者易并发抑郁的风险性，加强对患者家属的心理健康宣教以争取家属的支持与理解。对有抑郁倾向或已经伴发抑郁者，还应及时心理疏导，权衡利弊适当给予抗抑郁药物治疗，以尽量提高患者的生存质量。

总之，MELAS患者伴发抑郁并不少见，本研究首次发现MELAS患者伴发抑郁可能相关的危险因素为病程、胃肠道损害及癫痫。临床上应重视MELAS患者伴发的抑郁，并可针对这些危险因素对患者进行药物及心理干预治疗。本研究不足之处为样本量不够多，所纳入的抑郁可能相关的危险因素少，还需要对患者抑郁发展情况进行后续随访观察。实验初步所得结论还需大样本、多中性研究进一步证实。另外，MELAS伴发抑郁的内源性分子生物学机制还有待进一步研究以阐明。

[1] Pavlakis SG,Phillips PC,Dimauro S,et al.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes:a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol,1984,16(4):481-488.

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Relatedfactoranalysisofdepressioninpatientswithmitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes

WeiJiajun*,ZengFei*,HuangNa,etal.

*DepartmentofNeurology,RenminHospital,WuhanUniversity,Wuhan430060

ObjectiveTo analyze the related factors of depression in patients with mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes(MELAS).Methods(1)The depression condition of 32 MELAS patients was investigated by self- rating depression scale (SDS). (2)The patients were divided into depression group and non-depression group, and each sub-item score in SDS was compared between 2 groups.(3)Gender, age, years of education, disease duration, MMSE score and main symptoms acted as the possible related factors, and single factor analysis and multinomial Logistic regression analysis were used.Results(1)The total incidence of depression in MELAS patients was 62.5%,and the incidence of mild depression was 34.4%,the incidence of moderate depression was 18.7%,the incidence of severe depression was 9.4%.(2)The SDS score in patients with MELAS was significantly higher than that of the domestic norm (P<0.01).(3)The scores of 3 sub-items (psychiatric-affective symptom, psychomotor disorder and depressive disorder) in SDS in the depression group were markedly higher than those in the non-depression group (P<0.05 or 0.01),respectively.(4)The difference of the disease duration and the number of cases with gastrointestinal lesion or epilepsy was statistically significant between the depression group and the non-depression group (P<0.05 or 0.01),respectively.(5)Logistic regression analysis showed that the depression in MELAS patients was markedly related to disease duration, gastrointestinal lesion and epilepsy (P<0.05 or 0.01).ConclusionThe depression in MELAS patients was common, and its occurrence might be related to disease duration, gastrointestinal lesion and epilepsy.

Mitochondrial encephalomyopathy Depression Self-rating depression scale Epilepsy

R746.9

A

1007-0478(2017)06-0523-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.011

430060 武汉大学人民医院神内一科[魏佳军 曾非(通信作者) 毛善平 张兆辉]；湖北省十堰市太和医院神农架林区人民医院神经内科(黄娜)

(2017-06-02收稿)